四种海洋细菌抗胶质瘤活性成分的研究

作     者：张秀芳 

作者单位：浙江大学 

学位级别：硕士

导师姓名：张治针

授予年度：2018年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100701[医学-药物化学] 10[医学] 

主      题：海洋放线菌 提取分离 结构鉴定 次级代谢产物 胶质瘤 抗胶质瘤活性物质 

摘      要：胶质瘤是常见和致死率极高的脑肿瘤,由于其浸润性生长并位于脑的重要功能区,手术切除极其困难,所以药物对胶质瘤的治疗尤显重要。但是,目前临床上使用的抗胶质瘤药物缺乏,而且具有耐药性和毒副作用大等严重问题,因此需要研究开发新型抗胶质瘤药物。海洋细菌来源的天然产物结构新颖,具有独特的生物活性,是药物先导化合物的重要来源。本论文从6个海洋来源的样品中分离得到42株海洋细菌,发现了其中13株菌的培养物的提取物具有抑制胶质瘤细胞增殖的活性,并研究了 4株放线菌Streptomyces ***338、Streptomyces ***-2216E、Streptomyces ***502 和HZS的次级代谢产物的化学结构及其抗胶质瘤活性。综合应用现代各种色谱分离技术,从4株海洋放线菌中总计分离得到23个化合物,通过高分辨质谱、核磁共振谱、单晶衍射和电子圆二色谱计算等各种方法,确定了所有化合物的结构,它们是放线菌素D(1)、放线菌素V(2)、放线菌素X0B(3)、2-乙酰氨基-3-羟基-4-甲基-苯甲酸甲酯(4)、N-(1S)-2-oxo-1-(4-methylaminophenylmethyl)-propyl acetamide(5)、21,22-en-bafilomycin D(6)、21,22-en-9-hydroxy-bafilomycin D(7)、巴费洛霉素 D(8)、9-羟基-巴费洛霉素 D(9)、巴费洛霉素 A1(10)、巴费洛霉素 A2(11)、2-carboxamide-3-amino-6(R)-chloro-4(R),5(S)-dihydroxy-cyclohex-2-en-l-one(12)、2-carboxamide-3-amino-4(R),5(R)-dihydroxy-cyclohex-2-en-1-one(13)、2-乙酰胺基-3-羟基-苯甲酰胺(14)、3-羟基-邻氨基苯甲酰胺(15)、4-甲氧基间苯二酚(16)、3-羟基-2-丙酰胺基-苯甲酰胺(17)、2-邻氨基苯甲酰胺(18)、邻氨基苯甲酸(19)、环-(L-亮氨酸-L-脯氨酸)(20)、环-(L-异亮氨酸-L-脯氨酸)(21)、N-乙酰基-色胺(22)和N-(2-苯乙基)-乙酰胺(23),其中化合物4-7、12、13和17为新化合物,化合物5这类结构的化合物是首次从自然界中发现,化合物6和7的结构独特,是首次发现在C21和C22位含有双键的巴费洛霉素类化合物。抗胶质瘤活性研究表明,三个放线菌素类化合物放线菌素D(1)、放线菌素V(2)和放线菌素X0B(3)对三种不同的胶质瘤细胞增殖具有很强的抑制作用,其IC50值在 0.42-25.18 nM 之间,而新化合物 21,22-en-bafilomycin D(6)和 21,22-en-9-hydroxybafilomycin D(7)对胶质瘤细胞的增殖也具有很强的抑制活性,其IC50值在0.12-1.08μM之间,具有进一步深入研究的价值。