新型三氮唑类EP4受体拮抗剂的设计合成及其在骨关节炎中的应用

作     者：胡龙龙 

作者单位：华东师范大学 

学位级别：硕士

导师姓名：章涵堃

授予年度：2018年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 10[医学] 100602[医学-中西医结合临床] 100701[医学-药物化学] 

主      题：骨关节炎 PGE2 EP4受体 拮抗剂 三氮唑 

摘      要：骨关节炎是一种由多种细胞因子和炎症介质参与,以关节软骨受损为主要表现的疾病。目前临床上以非甾体抗炎药(NSAIDs)为代表的药物大都只能缓解疼痛,并不能修复软骨,无法彻底治愈骨关节炎。PGE作为一种促炎因子可以通过诱导MMP-13酶使软骨基质降解,从而诱发骨关节炎。由于PGE下游的EP4受体参与了由PGE介导的诱发骨关节炎的调节过程,在骨关节炎的发生和发展中起着十分重要的作用,因而EP4受体成为一个治疗骨关节炎的重要靶点。EP4受体拮抗剂的开发也受到广泛关注,且为骨关节炎的治疗提供新思路。通过前期大量的文献调研,我们对现有EP4拮抗剂的研究进展做了全面总结:第一代EP4拮抗剂为酰胺磺酰胺、脲类结构的化合物,该类结构大部分存在着理化性质不佳的缺陷,而含有酰胺甲基苯甲酸结构的第二代EP4拮抗剂具有较好的稳定性,成药性更好。本课题以第二代EP4拮抗剂的酰胺甲基苯甲酸为基本骨架结构,引入三氮唑这一药效团,设计并合成了1,4和1,5两种不同位置取代的三氮唑类化合物。经过前期的构型鉴定和活性筛选,确定了1,5取代结构的苗头化合物B7。之后,为了探索1,2,3-三氮唑不同取代位点对化合物理化性质和生物活性的影响,我们依次对该结构的Linker区、Linker末端苯环上R位置、三氮唑4号位R及酰胺苯甲酸上R这四个活性位点进行了一系列修饰改造,得到了一类结构新颖、合成工艺简单的1,5取代的三氮唑酰胺甲基苯甲酸类化合物。通过生物活性筛选,发现该类化合物均具有很好的EP4拮抗活性,其中化合物B26、B27的EP4拮抗活性达到了3 nM,与阳性化合物E7046相比活性提高了近十倍。随后我们分别对该类化合物的毒性、选择性及对MMP-13表达的影响进行了系统评价。选取各方面表现优异的化合物B26进行了小鼠骨关节炎体内实验,发现该化合物展现出较好软骨组织修复能力。作为一类高效、高选择性的EP4受体拮抗剂,该类化合物具有进一步开发的潜力,有望为骨关节炎的研究提供更多选择。