中药粉末混合过程分析和中试放大效应研究

作     者：刘倩 

作者单位：北京中医药大学 

学位级别：硕士

导师姓名：乔延江

授予年度：2014年

学科分类：1008[医学-中药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：不确定度 放大效应 粉末混合 近红外 容许区间 设计空间 

摘      要：粉末混合过程是中药固体制剂生产的关键工序,物料混合均匀度是保证中药固体制剂质量均一性和稳定性的关键质量属性。因此,理解中药粉末混合过程变化特点和规律,并在此基础上实现混合过程均匀度控制,对于保证并提高中药固体制剂质量具有重要的意义和价值。本文以中药混合过程小试和中试为研究对象,采用以近红外(Near infrared, NIR)光谱法结合化学计量学的过程分析(Process analytical technology, PAT)手段,从定量和定性两个方面研究了混合过程变化特点,并基于质量源于设计(Quality by Design, QbD)设计空间,探讨了中药混合过程放大效应。主要研究内容包括以下三个部分： 一、中药粉末混合过程近红外定量分析研究 分别以六一散混合过程和丹参提取物-糊精混合过程为研究载体,采用NIR光谱法建立混合过程定量分析模型。比较一阶导数、S-G平滑、多元散射校正(MSC)、标准正则变化(SNV)等光谱预处理方法的效果,并采用间隔偏最小二乘(iPLS)的方法筛选最佳定量波段,在此基础上建立基于偏最小二乘(PLS)算法的的中药粉末混合过程定量模型。结果显示,在六一散混合过程甘草酸定量分析中,最佳光谱预处理方法为S-G平滑加一阶导数,定量波段为10000cm-1～4000cm-1, RMSEC和RMSEP值分别为0.0440mg·g-1和0.124mg·g-1;丹参提取物-糊精混合过程辅料糊精定量分析中,最佳光谱预处理方法为一阶导数,定量波段为10000cm-1～4000cm-1, RMSEC和RMSEP值分别为0.998%和1.085%,表明所建NIR定量模型具有良好的校正和预测性能。 采用Accuracy Profile方法对NIR定量分析模型进行验证,结果显示所建方法的准确性、精密度、线性、风险等指标在设定浓度范围内均符合要求。在方法学验证的基础上,创新性地采用(β,γ)-覆盖概率容许区间估计近红外定量分析方法的不确定度,并绘制不确定度曲线(Uncertainty Profile)。结果甘草酸NIR定量模型在1.56mg·g-1、2.34mg·g-1、3.12mg·g-1和3.89mg·g-1浓度水平下的扩展不确定度分别为11.35%、8.30%、6.46%、8.95%,表明所建方法在[1.56mg·g-1,3.89mg·g-1]浓度范围内准确、可靠;糊精NIR定量模型在10%和20%浓度水平下的扩展不确定度分别为12.05%、6.94%,表明所建方法在[10%,20%]浓度范围内准确、可靠。联合采用Accuracy Profile和Uncertainty Profile方法有助于从方法验证和不确定度评估两个方面对NIR定量分析模型性能进行全面评价 二,中药粉末混合过程终点判断方法研究 混合过程终点判断是混合过程分析的重要内容,本部分以六一散混合过程为研究对象,比较了经典终点判断方法和基于PAT技术的终点判断方法的效果。在经典终点判断方法中,采用多点取样方式取样,对每一采样时间点不同采样位置的样品进行有效成分HPLC分析,计算RSD值,并设置终点条件为RSD值低于3%,结果六一散混合过程在17min达混合均匀状态。采集过程NIR光谱,分别采用移动块标准偏差(MBSD)法和主成分分析结合移动块标准偏差(PCA-MBSD)法计算混合过程近红外光谱SD值,设定SD值低于0.3‰时为混合终点状态,结果MBSD法计算结果趋势不明显,PCA-MBSD法计算结果趋势明显且终点时间与经典方法判断一致。 经典分析方法以有效含量的RSD值判断混合终点,结果滞后且具有一定的局限性。而采用NIR结合PCA-MBSD的过程终点判断法,则有助于更加准确、快速地实现混合过程均匀度分析。 三,中药粉末混合过程中试放大效应研究 在中药制剂生产过程,实验室建立的模型并不一定适宜于中试或生产,为考察中药粉末混合过程中的放大效应,以填料系数(A)和主轴旋转周期数(B)为关键工艺参数,以取样点间甘草酸浓度相对标准偏差为关键质量属性,分别采用星点设计和均匀设计的方法采集六一散混合过程小试(10L)、中试(100L)数据,并采用线性回归模型建立反映混合过程关键工艺参数X和关键质量属性Y之间关系的过程模型。基于过程模型开发混合过程小试、中试设计空间,分析工艺参数对混合过程的影响,并探讨六一散混合过程的中试放大效应 结果,混合过程小试模型为Y=-3.63719+0.16491×A-0.016227×B(r=0.8176),中试模型为Y=-12.49348+0.36267×A-0.020696×B(r=0.9543)。方差分析结果显示,填料系数对六一散混合过程影响更大(P0.0001,P中试=0.0034),而主轴旋转周期数对六一散混合过程影响较小(P