复方抗结核药物配伍稳定性的研究及其制剂的质量控制

作     者：王曦培 

作者单位：沈阳药科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：王思玲

授予年度：2009年

学科分类：100702[医学-药剂学] 1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：利福平 异烟肼 吡嗪酰胺 盐酸乙胺丁醇 配伍性 稳定性 肠溶片 

摘      要：由利福平(Rifampicin, RIF)、异烟肼(Isoniazid, INH)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide, PYZ)和盐酸乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride, ETB)组成的抗结核固定剂量复合剂(Fixeddose combination formulations, FDCs)经临床实践证明可以有效的抑制耐药菌株的产生,同时又能减少患者服药片数,提高用药顺应性。但是由于FDCs制剂中INH会加速RIF在胃酸条件下的降解,而且制剂的稳定性较差,贮存过程降解产生大量的杂质,导致FDCs中的关键性药物RIF生物利用度较单方明显下降。因此本文从原料药的杂质含量,RIF、INH、PYZ和ETB间配伍性,辅料与药物间相容性,制备工艺因素的影响等几个方面进行深入系统地研究,目的在于在FDCs片剂制备整个过程中避免或降低药物与药物之间以及药物与辅料之间的相互影响,减少引入杂质的机会,控制产品质量,提高FDCs制剂稳定性,同时为避免药物在胃中酸性条件下的降解制备了复方抗结核肠溶片剂。 研究中建立了高效液色谱法用于定量分析RIF、INH、PYZ三种主药及五种主要降解产物异烟酸(Isonicotinic acid,INH-acid),1,2-异烟肼(1,2-isoicotinyl hydrazine,1,2-INH),25-去乙酰基利福平(25-desacetyl rifampin,25-DR),3-甲酰基利福霉素SV(3-formyl rifamycin SV,3-FR)和醌式利福平(Rifampin qinone,RQ),采用铜离子络合高效液相色谱法测定复方抗结核药物中的ETB,上述两种方法准确、可靠、方便、快捷,方法学考察符合要求,可以满足复方抗结核药物配伍稳定性、片剂稳定性考察中含量、溶出度以及有关物质的测定。 为了确保制剂稳定,避免原料药引入过多杂质或原料药性质导致制剂稳定性的下降,首先以杂质含量、药物晶型、粒度分布等为指标,筛选不同厂家生产的原料药。通过热分析试验、影响因素试验和不同pH值条件下稳定性试验考察了四种药物间的配伍性,结果表明不仅RIF与INH存在配伍禁忌,ETB、PYZ、RIF和INH四种药物之间也存在配伍禁忌,尤其在湿、热和强酸性(pH1-3)条件下,四种药物混合物的稳定性较差。 为了避免药物间的直接接触引起的相互反应,以吸湿性和溶出速度为指标最终确定制粒工艺为：RIF单独干法制粒,INH-PYZ混合湿法制粒,ETB单独湿法制粒。采用热分析法和恒温加速试验进行了辅料相容性考察,结果显示硬脂酸镁和红色铝色淀与四种药物存在配伍禁忌,因此选择没有配伍禁忌的硬脂富马酸钠作为片芯润滑剂,包衣色料选择兼具遮光功能的钛白粉。分别采用丙烯酸树脂(Acryl-EZE(?)930)水系包衣液,丙烯酸树脂(Eudragit(?)L100-55)丙酮包衣液和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(AQOAT(?)AS-LG)丙酮包衣液进行包衣,分别考察了包衣材料和包衣媒介对制剂稳定性的影响。 加速试验结果显示,Acryl-EZE(?)930包衣片和Eudragit(?)L100-55包衣片的稳定性相似,说明水系包衣不影响片剂稳定性;AQOAT(?)AS-LG包衣片的稳定性低于Eudragit(?)L100-55包衣片,说明AQOAT(?)AS-LG包衣材料不能提高制剂稳定性。室温干燥避光条件下放置4个月结果显示Acryl-EZE(?)930包衣片稳定性优于其他包衣片和市售片,说明以上配伍性和工艺筛选可以提高复方抗结核制剂的稳定性。 选择稳定性最好的Acryl-EZE(?)930包衣片,以市售普通薄膜衣片为参比,进行双制剂双周期交叉试验,对RIF进行了家犬体内药动学研究。结果显示,参比制剂和受试制剂中RIF的t1／2分别(9.65±3.20)h和(10.00±0.041)h,Tmax分别为(3.50±0.84)h和(7.83±2.04)h,Cmax分别为(34.51±6.19)μg·mL-1和(32.84±6.92)μg·mL-1,AUC0-48分别为(556.43±61.62)h·μg·mL-1和(526.72±88.26)h·μg·mL-1。受试制剂与参比制剂中RIF的相对生物利用度为(94.5±10.46)%。经生物等效性评价,受试制剂与参比制剂中RIF生物等效。