黄酮类化合物活性预测模型研究

作     者：沈继斌 

作者单位：天津医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：李灵芝

授予年度：2013年

学科分类：1008[医学-中药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：黄酮 生物分配胶束色谱 遗传算法 P糖蛋白 人工神经网络 雌激素受体 

摘      要：目的药物的筛选、药理活性的研究、动物体内药效学研究以及临床研究均为耗资、耗时的工程。且随着组合化学的高速发展,大量具有潜在药理活性的化合物被合成出来,传统的药物筛选过程已经无法跟上高速合成的步伐。在药物研发后期,候选药物吸收、分布、代谢和排泄性质的考察为其主要研究内容,而这部分工作仍然存在上述问题。定量构效关系为目前药物研发中研究化合物物理化学性质与药理学性质关系的方法,能够实现化合物的初步药理学筛选。针对黄酮类化合物活性多、药代动力学性质多样的问题,本文拟通过生物分配胶束色谱、误差反向传播神经网络(Back Propagation Artificial Neural Network,BPANN)和对向传播神经网络(Counter Propagation Artificial Neural Network,CPANN)构建黄酮类化合物药代动力学性质、P糖蛋白结合能力和雌激素受体选择性高预测性定量构效关系模型,以实现黄酮类化合物有目的的研发。内容根据文献数据构建黄酮类化合物定量保留-药代动力学性质参数模型,黄酮类化合物P糖蛋白结合能力BPANN和雌激素受体选择性CPANN预测模型,并通过统计学方法对构建的模型进行评价。方法(1)黄酮化合物药代动力学性质保留时间-药代动力学性质预测模型的构建:首先测定化合物在生物分配胶束色谱不同流动相中的保留时间并计算容量因子,对容量因子与文献中所得化合物的药代动力学参数进行线性拟合,建立保留-药动学性质模型,采用交叉验证法对模型预测能力进行评价,根据统计学筛选最佳流动相条件和相应的模型;(2)黄酮类化合物P糖蛋白结合能力定量构效关系的构建:采用PaDEL-Descriptor计算黄酮类化合物的分子描述符,并用遗传算法(Genetic Algorithm,GA)和逐步回归的方法对计算的分子描述符进行筛选,分别采用BPANN和多元线性回归(Multiple Linear Regression,MLR)方法对筛选后的分子描述符对各化合物对应的P糖蛋白结合能力文献值进行拟合和优化,构建黄酮类化合物P糖蛋白结合能力的线性模型和非线性模型,对这两种模型的稳定性和预测性能进行比较;(3)黄酮类化合物雌激素受体选择性定量构效关系的构建:用PaDEL-Descriptor计算黄酮类化合物分子描述符,然后采用Kohonen神经网络筛选分子描述符,建立筛选后的分子描述符与各黄酮化合物的雌激素受体选择性分类情况CPANN模型,CPANN的拓扑结构由遗传算法优化得到,运用外部验证集对构建的模型预测能力进行评价。结果(1)黄酮化合物药代动力学性质保留时间-药代动力学性质预测模型的构建:在Brij 35/SDS(85:15)和Brij 35为胶束的流动相中,pH值为7.4时得到模型拟合度优于其它pH条件得到的模型。其中在Brij 35流动相条件下,半衰期和总清除率用方程activity=a(logk)+b(logk)+c构建的模型较优,而表观分布容积用方程log(activity)=a(logk)+b(logk)+c构建的模型较优;而在 Brij 35/SDS(85:15)流动相条件下,关于半衰期、总清除率和表观分布容积采用方程actitvity=a(logkk)+b(logk)+c 构建的模型优于方程log(activity)=a(logk)+b(logk)+c。(2)黄酮类化合物P糖蛋白结合能力定量构效关系的构建:黄酮类化合物P糖蛋白结合能力MLR模型的相关系数为0.855,F值为45.109,模型方程中所有分子描述符的系数P值均小于0.05。此外,该MLR模型交叉验证q的值为0.8138,内部测试集和外部验证集的相关系数分别为0.7912和0.6916。构建BPANN模型过程中,经GA筛选得到14个描述符变量,构建的最优非线性模型具有14-4-1的拓扑结构,其相关系数为0.9199,内部测试集和外部验证集的相关系数分别为0.8638和0.8713。(3)黄酮类化合物雌激素受体选择性定量构效关系的构建:经Kohonen神经网络筛选得到22个分子描述符。在优化CPANN结构的过程中发现,其中具有12×12的神经网络结构,训练步数为400的CPANN具有最佳预测性能。该模型交叉验证分类结果正确率为78%,对外部验证集的分类正确率为80%。结论交叉验证结果表明采用生物分配胶束色谱测定黄酮类化合物的保留因子并建立的模型对模型内外化合物具有较好的预测性能,能够用于其半衰期、总清除率和表观分布容积的初步预测,最佳流动相条件为pH 7.4的0.05mol/L Brij 35/SDS(85:15)和 pH 7.4 的 0.05mol/L Brij 35。在 P 糖蛋白结合能力 QSAR 模型构建中,优化得到的14-4-1 BPANN模型