西司他丁中间体合成工艺研究

作     者：仲崇超 

作者单位：南京理工大学 

学位级别：硕士

导师姓名：吕春绪

授予年度：2012年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：西司他丁 S-（+）-2，2-二甲基环丙烷甲酸 7-氯-2-氧代庚酸乙酯 环丙烷化法 格氏法 

摘      要：西司他丁是一种肾脱氢二肽酶抑制剂,它与亚胺培南复配的抗菌药物—泰能在临床上应用广泛。其合成包含两个关键中间体即S-（+）-2,2-二甲基环丙烷甲酸与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成。本论文采用了环丙烷化法合成了中间体S-（+）-2,2-二甲基环丙烷甲酸;采用格氏法合成了7-氯-2-氧代庚酸乙酯,重点研究其工艺条件。并通过MS、1H NMR、IR等对各种产物及其中问体进行了表征,探讨了反应机理。 以异戊烯酸为原料,经酯化、环丙烷化、水解、拆分得到了S-（+）-2,2-二甲基环丙烷甲酸。其中合成异戊烯酸甲酯的最佳工艺条件为：n（异戊烯酸）：n（甲醇）=1：3,离子液体[MIMPS][HSO4]催化,加热回流反应3h,产品收率达到94.4%,纯度为99%。2,2-二甲基环丙烷甲酸甲酯的最佳工艺条件为：n（异戊烯酸甲酯）：n（二溴甲烷）：n（锌粉）=1：4：8,乙酰氯作为催化剂,溶剂为二氯甲烷,回流反应12h,反应收率达到72.6%。2,2-二甲基环丙烷甲酸甲酯在NaOH条件下水解,加热回流3h,可得到目标产物2,2-二甲基环丙烷甲酸,收率为98%。2,2-二甲基环丙烷甲酸拆分的最佳工艺为：n（2,2-二甲基环丙烷甲酸）：n（氯化亚砜）=1:1.2,回流条件下反应3h;n（2,2-二甲基环丙烷甲酸）：n（（S）-扁桃酸甲酯）=1:1,0-5℃条件下反应3h,总收率为23%。 以1-溴-5-氯戊烷为原料,经格氏反应、加成、水解反应得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯。7-氯-2-氧代庚酸乙酯的最佳工艺为：n（1-溴-5-氯戊烷）：n（镁）：n（草酸二乙酯）=1:1.1:1。格氏反应温度为恒温30℃;加成反应的温度为-25℃,反应时间为1h,反应收率达到58%以上,纯度达到98%以上。