反复阿塞那平治疗在两种临床前抗精神病模型中的敏感性及其分子基础

作     者：秦荣印 

作者单位：扬州大学 

学位级别：硕士

导师姓名：陈应柱

授予年度：2014年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：阿塞那平 奥氮平 氯氮平 条件性回避模型 苯环己哌啶 自发性活动 活动亢进 敏感性 脑源性神经营养因子 多巴胺D2受体 △FosB 

摘      要：在常用的几种抗精神病药物中,奥氮平和利培酮在条件性回避模型和苯环己哌啶诱导的活动亢进模型(两种典型的抗精神病药物模型)中产生敏感性效应而氯氮平产生耐受性。阿塞那平(Asenapine)是一种用于治疗精神分裂症以及躁狂症的非典型抗精神病药物,它和其他非典型抗精神病药物有共同的受体。但尚不清楚阿塞那平是否能产生敏感性或耐受性,也不清楚它产生的这种效应能否作用于其他非典型抗精神病药物(即交叉作用)。在本研究中,我们在条件性回避反应模型中或苯环己哌(3.20mg/kg)诱导的活动亢进模型中对成年SD大鼠反复注射阿塞那平(0.05,0.10及0.20mg/kg)5天,间隔两天后给所有老鼠注射一个相同剂量的阿塞那平(0.10mg/kg),之后间隔两天所有老鼠注射一个相同剂量的奥氮平(0.50mg/kg),然后再次间隔两天后注射氯氮平(2.50mg/kg),在前5天的药物使用阶段(诱导阶段),阿塞那平能有效的抑制回避反应及苯环己哌啶诱导的活动亢进,这种抑制呈剂量依赖性关系。在阿塞那平和奥氮平表达阶段,药物组比对照组呈现更低的回避反应及活动亢进(敏感性)。在苯环己哌啶模型中也发现了氯氮平的敏感效应。这些发现表明阿塞那平能够产生敏感性效应,而且这种效应能和奥氮平和氯氮平产生交叉敏感性,但氯氮平的交叉效应略差。由于在这两种模型中相比于氯氮平阿塞那平更类似于奥氮平的作用,因此我们推测,阿塞那平在治疗作用和副作用方面相比于氯氮平更类似于奥氮平。 在发现阿塞那平可以在成年大鼠产生较长时间的敏感性作用之后。我们又研究了阿塞那平在青春期发育期间的敏感性以及当这些大鼠成年后与抗精神病药物作用相关的3种蛋白(即脑源性神经营养因子、多巴胺D2受体和AFosB)的改变。青春期SD大鼠(出生后43-48天)首次接受阿塞那平(0.05,0.10,0.20mg/kg)并在条件性回避模型或及苯环己哌啶(2.00mg/kg)诱导的活动亢进模型中测试5天。待他们成年后(出生后76天)给所有大鼠注射阿塞那平(0.10mg/kg)并测试其敏感性。实验完成1天后取大鼠前额叶皮质、纹状体和海马组织并用Western blotting检测这些脑组织中脑源性神经营养因子,多巴胺D2受体和AFosB的改变。在青春期大鼠,反复阿塞那平处理产生了持久的剂量依赖性的对条件性回避反应以及苯环己哌啶诱导的活动亢进的抑制作用。在大鼠成年后的敏感性测试中,相对于空白对照组,阿塞那平(0.10,0.20mg/kg)产生更明显的抑制效应。但是各组之间脑源性神经营养因子、多巴胺D2受体和ΔFosB的表达并未发现明显的差异。该实验结果表明尽管青春期短时间给予阿塞那平治疗可以诱导出敏感性,而且这种敏感性可以持续持续到成年期,但这种敏感性的保持可能并不是由脑源性神经营养因子、多巴胺D2受体和△FosB介导的。 一、反复阿塞那平治疗在两种临床前抗精神病模型中的敏感性 目的阿塞那平能否产生敏感性,如果能,这种敏感性能否交叉作用于奥氮平和氯氮平。 方法使用条件性回避模型及苯环己哌啶诱导的活动亢进模型,采用短时(5天)连续药物干预,之后给予相对低剂量的阿塞那平,检测不同组之间回避反应及活动亢进的抑制状况。 结果在前5天的药物诱导阶段,阿塞那平能有效的抑制回避反应及苯环己哌啶诱导的活动亢进,这种抑制呈剂量依赖关系。在阿塞那平和奥氮平表达阶段,药物组比对照组呈现更低的回避反应及活动亢进(敏感性)。在苯环己哌啶模型中也发现了氯氮平的抑制作用。 二、青春期到成年期的阿塞那平敏感性及其分子机制 目的阿塞那平在青春期的敏感性能否持续到成年以及其分子机制 方法使用条件性回避模型及苯环己哌啶诱导的活动亢进模型,在大鼠青春期短时(5天)连续药物干预,待其成年后相对低剂量阿塞那平处理,检测不同组之间回避反应及活动亢进的抑制状况,之后检测大鼠前额叶皮质、纹状体及海马组织中脑源性神经营养因子、多巴胺D2受体及ΔFosB水平。 结果在青春期大鼠,重复阿塞那平处理产生了持久和剂量依赖性对条件性回避反应以及苯环己哌啶诱导的活动亢进的抑制作用。在大鼠成年后的敏感性测试中,相对于空白对照组,阿塞那平(0.10,0.20mg/kg)产生更明显的抑制作用。但是各组之间脑源性神经营养因子、多巴胺D2受体和ΔFosB的表达并未发现明显的差异。 结论 1.阿塞那平能够产生敏感性效应,而且这种效应能和奥氮平和氯氮平产生交叉敏感性,但氯氮平的交叉效应略差。由于在这两种模型中相比于氯氮平阿塞那平更类似于奥氮平的作用,我们推测,阿塞那平在治疗作用和副作用方面相比于氯氮平更类似于奥氮平。 2.青春期短时间给予阿塞那平治疗可以诱导出敏感性,而且这种敏感性可以持续到成年期,但这种敏感性的保持可能并不是由脑源性