维生素D3、TRACP-5b及PINP在骨髓瘤骨病诊断及疗效评估中的意义

作     者：马荣军 

作者单位：河南大学 

学位级别：硕士

导师姓名：朱尊民;袁晓莉

授予年度：2017年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：骨髓瘤骨病 血清学指标 维生素D3 TRACP-5b PINP 

摘      要：研究背景:多发性骨髓瘤(Multiple Myelomas MM)是浆细胞疾病中最常见的恶性肿瘤,年发病约率为2-3/10万,占全部恶性肿瘤的1%,占造血系统肿瘤的10%5%。由MM导致的骨骼疼痛、高钙血症、骨质疏松、病理性骨折等一系列的溶骨性改变称为骨髓瘤骨病(myeloma bone disease,MBD)。骨髓瘤骨病是MM最常见的并发症,约70%0%的骨髓瘤患者就诊时伴有MBD,与没有骨骼损害的患者相比,MBD患者的生活质量及预后更差,反映肿瘤负荷及疾病严重程度的指标也明显增高。MBD患者的溶骨性病变并非由MM细胞直接侵蚀骨质引起,而是由于MM细胞分泌大量的细胞因子,这些细胞因子可以激活破骨细胞或抑制成骨细胞,导致骨骼损伤。研究发现,生理剂量的维生素D3可以促进成骨细胞的增殖,而高浓度的维生素D3则是一种很强的骨吸收刺激因子,而维生素D3在MBD形成中的作用及治疗前后的变化鲜有报道。目前,MBD的诊断主要是根据患者的影像学表现及临床症状,但组织病理结果显示一些细微的骨骼损伤并不能被影像学检查发现;患者的临床表现往往也不能准确反映MBD的严重程度。血清学指标具有简单、快速、敏感的特点,那能否应用血清生化指标确诊MBD呢?活化的破骨细胞可以分泌抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase TRACP),而骨形成的过程中可以释放I型前胶原氨基端延长肽(Collagen typeⅠa mino terminal extension of the peptide,PINP),MM患者血清中的TRACP和PINP浓度是否可以反映骨生成与骨吸收的平衡状态以及是否对MBD具有诊断意义,也是我们研究的重点。目的:(1)探讨MM患者血清中的维生素D3、PINP及TRACP-5b与骨骼损害的关系,及其在MBD中的作用及意义;(2)研究维生素D3、PINP及TRACP-5b在MM治疗前后的变化及其在MBD疗效评估中的价值;并探讨TRACP-5b/PINP比值对MBD诊断的意义;材料与方法:(1)研究对象:自2015年4月至2016年10月在河南大学人民医院确诊为多发性骨髓瘤,并自愿加入此项研究的患者。共入组37名患者,男23人,女14人,中位年龄为56(43-71)岁。无骨骼疼痛者5例(13.5%),轻度疼痛者7例(18.9%),中度疼痛者17例(45.9%),重度疼痛者8例(21.6%);影像学MBD分级0级者13例(35.1%),1级者0例,2级者6例(16.2%),3级者8例(21.6%),4级者10例(27.0%)。(2)方法:根据患者的临床症状及影像学表现,分为多发性骨髓瘤伴骨病组(MBD组)和不伴骨病组(无MBD组);所有入组患者分别于治疗前、第二个疗程结束后的第10天、第四个疗程结束后的第10天抽取空腹静脉血,应用ELISA法分别检测血清中的维生素D3、TRACP-5b、PINP、β-CTX、sRANKL、OPG、MIP1-α和IL-6的浓度;同时根据患者的骨痛缓解情况、影像学表现、骨髓细胞形态学及血清学指标进行疗效评估。(3)疗效评估标准:MBD治疗有效的定义为IMWG疗效评价达部分缓解(PR)或以上,并且MBD影像学缓解及骨痛缓解减轻≥1级差。结果:1.MBD组患者26例,无MBD组11例,MBD组与无MBD组在性别、年龄、ISS分期及肾功能损害的比例上无统计学差异。2.维生素D3在初诊MBD组患者血清中的浓度为15.46±6.47ng/ml,在无MBD组患者血清中的浓度为7.22±4.68ng/ml,两组差异具有统计学意义(T=3.811,P=0.001);治疗两个疗程后,MBD组患者血清中的维生素D3降至13.24±5.30ng/ml,仍高于无MBD组的8.36±5.05ng/ml,存在统计学差异(T=2.549,P=0.014);治疗四个疗程后,MBD组患者血清中的维生素D3进一步减低,至9.19±3.93ng/ml,接近无MBD组的7.68±3.89ng/ml,两组之间无统计学差异(T=1.071,P=0.291);但是四个疗程后MBD治疗有效组患者血清中维生素D3的含量为8.41±3.42ng/ml,而治疗无效组为12.49±4.61ng/ml,两组存在明显差异(T=-2.256,P=0.033)。3.PINP在初诊MBD组患者血清中的浓度为54.68±42.0pg/ml,在无MBD组浓度为152.58±61.71pg/ml,存在明显差异(T=-5.611,P0.001);治疗两个疗程及四个疗程后,MBD组患者血清中的PINP分别为80.90±47.43g/ml和92.75±49.10pg/ml,无MBD组分别为45.47±64.67pg/ml和141.65±65.52pg/ml,两组具有统计学差异(T=-3.391,P=0.002;T=-2.502,P=0.017);四个疗程后MBD治疗有效组患者血清中PINP含量达到了97.21±51.19pg/ml,仍低于无MBD组患者(141.65±65.52pg/ml),差异有统计学意义(T=-2.119,P=0.042)。4.TRACP-5b在初诊MBD组患者血清中的水平为49.02±14.37mlU/ml,无MBD组患者血清中的水平为27.11±11.75mlU/ml,具有统计学差异(T=4.458,P0.001);影像学表现骨质损害为3级患者血清中TRACP-5b的水平(53.50±13.08mlU/ml)高于1级患者(40.18±11.94mlU/ml),差异具有统计学意义(T=-2.203,P=0.038);治疗两个疗程及四个疗程后,MBD组患者血清中的TRACP-5b分别为35.17±12.13mlU/ml和31.51±10.68mlU/ml,无MBD组分别为28.49±10.12mlU/ml和25.49±7.17mlU/ml,两组差异具有统计学意义(T=1.603,P=0.118;T=1.708,P=0.097)。5.初诊时TRACP-5b/PINP≥0.50的患者,MBD的发病率接近100%,其中有95.8%的患者伴有骨骼疼痛,95.8%的患者通过影像学检查证实存在骨质损害,45.8%的患者伴有高钙血症;TRACP-5b/PINP≥0.50的患者反映破骨细胞活性的IL-6、RANKL/OPG比值、β-CTX等指标均高于TRACP-5b/PINP0.50的患者,且具有统计学差异(P值分别为0.003、0.001和0.009);同时TRACP-5b/PINP≥0.50的患者反映疾病严重程度的HGB含量、β2-微球蛋白、骨髓中浆细胞的比例及幼稚浆细胞的比例也较TRACP-5b/PINP0.50组患者差,且有统计学差异(P值分别为0.003、0.034、0.006和0.002)。结论:1.初诊伴骨骼损害的骨髓瘤患者,血清中维生素D3浓度较高;维生素D3越高的患者,破骨细胞的活性越强,骨骼损伤也越严重,说明维生素D3可能增强了MBD患者破骨细胞的活性,引起骨骼损伤;2.治疗有效的MBD患者血清中维生素D3的含量减低,无效者血清中的维生素D3无明显变化,血清维生素D3的含量可以作为MBD疗效评估的指标之一;3.四个疗程后,治疗有效MBD患者血清中的PINP浓度上升,但仍低于无骨骼损害者,提示成骨细胞的活性恢复缓慢,修复骨骼损伤需要一定的时间;4.血清TRACP-5b的浓度与骨骼损害的程度正相关,可以作为评估MBD患者严重程度的血清学指标;5.TRACP-5b/PINP的比值可以作为诊断骨髓瘤骨病的指标之一。