肿瘤坏死因子-α-308、-238和-β+252基因多态性与肺癌遗传易感性

作     者：李伟辉 

作者单位：郑州大学 

学位级别：硕士

导师姓名：周舫

授予年度：2010年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：TNF 基因多态性 肺癌 单倍型 遗传易感性 

摘      要：肺癌是当前世界最常见的恶性肿瘤之一,严重地危害人类的健康。近年来其发病率和死亡率均呈急剧上升趋势。肺癌的发生是基因和环境两者共同作用的结果。研究表明,尽管吸烟是引起肺癌的主要原因,但并非所有的吸烟者都会罹患肺癌,其原因是人群的遗传易感性不同。若能筛选出肺癌易感基因,对于肺癌的早期诊断和治疗都是益处的。 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)具有抗肿瘤、抗病毒感染的作用,能诱发炎症反应以及刺激某些正常细胞的生长,广泛参与了炎症反应、免疫系统的发育以及免疫调节等。已有许多研究表明,TNF参与了肿瘤的发生、发展、治疗和预后,并且TNF基因的多态性可能是其作用的遗传基础。研究发现,TNF基因多态性与多种疾病都有相关性,但与肺癌的相关性研究还比较少。而且不同地域、不同民族、不同人群之间的基因型都存在着较大差异,因此,研究不同种族或地区人群中TNF基因多态性与肺癌的相关性将为阐明肺癌发病机制并提出预防措施提供科学依据。目的 该研究检测了TNF基因的多态性,并筛选出与肺癌易感性密切相关的TNF基因型和单倍型,初步探讨TNF基因型在肺癌的发生发展过程中所起的作用。 对象与方法 1研究对象收集152例肺癌患者及127例正常体检人群的血样 2研究方法TNF基因多态性的检测,按照试剂盒(北京百泰克生物公司)提供的方法提取外周静脉血基因组DNA;采用PCR-RFLP方法检测TNF-α-308(rsl 800629)、TNF-α-238(rs361525)、TNF-β+252 (rs905253)的多态性。 3统计学分析应用Excel 2003建立数据库,SPSS12.0社会科学统计软件包(SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA)进行数据的统计分析,以Hardy-Weinberg吻合度检验检测对照组遗传平衡状况。以卡方(χ2)检验和比值比(OR)及其95%可信区间(confidence interval, CI)比较病例组和对照组各位点等位基因频率及基因型分布频率。用非条件Logistic回归模型分析肺癌的危险因素。各位点间的连锁不平衡分析用SHEsis软件分析,并用PHASE2.0软件构建SNP单倍型、计算单倍型的频率。检验水准α=0.05(双侧)。 结果 1rs1800629、rs361525、rs905253在病例组和对照组间基因型频率分布差异都无统计学意义(χ2=0.44,P=0.80;χ2=1.72,P=0.19;χ2=0.60,P=0.74;χ2=0.23, P=0.63)。 2按照性别分层：在男性人群,rs1800629、rs905253在病例组和对照组间基因型频率分布差异都无统计学意义(χ2=1.72,P=0.19;χ2=0.76,P=0.68);rs361525在病例组和对照组间基因型频率分布差异有统计学意义(χ2=4.28,P=0.04),且携带基因型AA+AG的个体增加了肺癌的发病风险(OR=2.20,95%CI:1.03～4.70)。女性人群中,rs1800629、rs361525、rs905253在病例组和对照组间基因型频率分布差异无统计学意义(χ2=2.88,P=0.09;χ2=1.52,P=0.22;χ2=4.75,P=0.09)。 3按吸烟是否分层：吸烟人群中,rs1800629在病例组和对照组间基因型频率分布差异有统计学意义(χ2=4.57,P=0.03),且携带基因型AA+AG的个体相比GG型个体增加了肺癌的发病风险(OR=3.26,95%CI:1.05～10.11);rs361525在病例组和对照组间基因型频率分布差异有统计学意义(χ2=6.76,P=0.01),且携带基因型AA+AG个体增加了肺癌的发病风险(OR=4.72,95%CI:1.34～16.66);rs905253在病例组和对照组间基因型频率分布差异无统计学意义(χ2=2.82,P=2.45);非吸烟人群中,rs1800629、rs361525在病例组和对照组间基因型频率分布差异均无统计学意义(χ2=2.51,P=0.11;χ2=0.22,P=0.64),rs905253在病例组和对照组间基因型频率分布差异有统计学意义(χ2=6.67,P=0.04)。 4 TNF基因3个多态位点之间存在连锁不平衡,形成5种单倍型：A-A-A型、A-G-A型、G-G-G、A-A-G、G-A-G型,其中保护性单倍型A-G-A型相比,A-A-G单倍型明显增加的肺癌的风险性(OR=14.90,95%CI=1.15-192.84),而A-A-A减小了肺癌的发病风险(OR=0.10,95%CI=0.01-0.90)。