倾向性评分法及在药品不良反应信号检测中的应用

作     者：王超 

作者单位：第二军医大学 

学位级别：硕士

导师姓名：贺佳

授予年度：2012年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：倾向性评分法 药品不良反应 自发呈报系统 信号检测 混杂因素 

摘      要：研究背景及目的： 药品安全性一直是人们重点关注的问题。近年来的几起重大药害事件，如减肥药西布曲明引起严重心血管事件、他汀类引起横纹肌溶解症等，使人们进一步认识到药品不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）的危害，以及开展药品上市后监测工作的重要性。自发呈报系统(Spontaneous Reporting System，SRS)则是各国药品不良反应监测的重要手段，它是由各个地区各部门在上市后药品的不良反应监测过程中自发上报而来。运用数据挖掘技术从海量的监测数据中提取出可疑药品不良反应信号，已成为药物警戒中的重点工作。但药品上市流通后，无法采用严格的试验条件或随机对照试验来限制种种外在因素的干扰，因此难以控制自发呈报数据中的混杂偏倚。然而，当前的信号检测方法主要侧重于药品与不良反应这两个变量的关联，忽略了可能存在的混杂因素，如性别、年龄、合并用药等，他们会掩盖或夸大药品与不良反应之间的真实关联，使得在检测的过程中产生了较多的假阳性或假阴性信号，对信号检测的质量有一定程度的影响。如何充分运用自发呈报系统中现存的信息来有效控制可能存在的混杂因素，使方法更准确地检测出可疑信号，将会对上市后药品不良反应监测乃至药物警戒工作有深远的意义。 研究方法： 倾向性评分法（propensity score，PS）作为一种均衡基线的新方法于上世纪80年代提出后便引起了广泛关注，其主要应用于观察性和临床非随机化数据的研究。 本研究在模拟试验中，依据自发呈报系统结构特点模拟数据，构建倾向性评分模型并估算评分，比较运用倾向性评分法均衡基线协变量前后，对现行成熟的信号检测方法检测的信号质量是否有影响。并且通过实际数据来验证该方法在实际情况中的实施效果。 研究结果： 模拟试验中，在应用倾向性评分均衡前，预设的两个真阳性组合和两个假阳性组合均被信号检测算法提示为可疑信号;均衡后，假阳性组合的信号消失，真阳性组合均衡前后差别不大，仍提示为可疑信号。 类似的，在实际应用中经信号检测方法初步检测出可疑组合“喹硫平-闭经。除性别外其他四个协变量在PS前两组中的分布都是不均衡的，差异均有统计学意义;通过倾向性评分法来对其进一步分析后，协变量在两组间的分布达到均衡。再将均衡后的数据用信号检测算法分析该组合，其可疑信号值均显著降低，信号消失。分析原始数据发现该不良反应很可能是由其合并药物导致，当均衡合并用药这一协变量时，该组合的信号消失。 研究结论： 由于药品上市后的限制，导致信号检测方法有可能因无法分析隐藏在数据中的信息而产生诸多假阳性。目前SRS中的现有信息并没有完全的应用于药品安全性研究中。通过本研究可得知倾向性评分法能有效利用自发呈报系统的现有信息来均衡基线，降低混杂因素导致的偏倚，在一定程度上可减少可疑信号的假阳性率，进而为专家评价其信号关联提供更多有力可靠的证据。尽管目前还存在包括数据和方法上的缺不足，但随着SRS系统的完善和方法的改进，倾向性评分将是均衡SRS数据混杂协变量的有力工具。