法西多曲的合成

作     者：杨小慈 

作者单位：天津大学 

学位级别：硕士

导师姓名：王松青

授予年度：2007年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：高血压 法西多曲 ACE/NEP 合成 邻苯二酚 

摘      要：高血压是一种严重危害人民健康的的心血管疾病,极易导致脑卒中、冠心病、心肌梗死、心力衰竭、肾功能衰竭等严重并发症。 常用的抗高血压药物有利尿剂、α-受体阻滞剂、ACEI、ARB、CCB、醛固酮拮抗剂等六类。法西多曲(Fasidotril),化学名N-(RS)-[1-氧代-3-乙酰硫甲基-2-(3,4-亚甲基二氧基苯甲基)丙基]-(L)-丙氨酸苄酯,为Alatrioprilat的口服前药,是ACE/NEP双重抑制剂。它通过抑制ACE和NEP的活性而发挥降低血压,增加体内ANP水平,促尿钠排泄的作用,同时还具有抑制心肌肥厚,改善心、肾功能等作用,是新一代很有前途的抗高血压和抗心力衰竭药物。由法国Bioprojet公司首创,并于2001年授权于美国Lilly公司,目前处于Ⅱ期临床阶段。 本文对法西多曲的合成方法进行了研究,以邻苯二酚为原料,通过环合、氯甲基化、烷基化、水解、Mannich-消去反应、加成和脱水缩合共7步反应合成了法西多曲,总收率为17.5%。实验中对路线中的关键中间体胡椒苄氯和胡椒基丙烯酸的合成工艺进行了研究和改进,改进后的路线有收率高,反应周期短,经济效益高等优点。同时也对终产物法西多曲的合成路线进行了探索性试验,对胡椒基丙烯酸进行氯代,缩合和加成三步反应来合成目标产物,使得终产品易于提纯,且降低了试剂成本。产品经由1H NMR验证,证明了新方法的可行性,可进行进一步研究。 本文所得关键中间体及目标产物均通过1H NMR确认结构。