经股动脉与经心尖行主动脉瓣置换术治疗重度主动脉瓣狭窄临床疗效比较的荟萃分析

作     者：庄贤勉 

作者单位：南方医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：王武军

授予年度：2015年

学科分类：1002[医学-临床医学] 10[医学] 

主      题：经股动脉主动脉瓣置换术 经心尖主动脉瓣置换术 荟萃分析 观察性队列研究全因死亡率 

摘      要：研究背景及目的主动脉瓣狭窄(Aortic stenosis,AS)是由多种潜在原因导致的左心室射入主动脉的血流显著减少的主动脉瓣疾病,常见于风湿热后遗症、先天性主动脉瓣结构异常及老年退行性主动脉瓣钙化增厚等。根据有关报道,在65岁以上老年人中AS发病率大约为2%,75-85岁为4%,而大于85岁时的发病率为6%。中国国家统计局网站2012年公布的数据显示,当年我国65岁以上老人人口总数已达12714万人。一般来说,当患者出现临床症状时,其主动脉瓣口面积往往已缩小至原先的1/3-1/4,即1cm2或以下,按照美国心脏协会/美国心脏病协会(American Heart Association/American College of Cardiology, AHA/ACC)以及欧洲超声协会/美国超声协会(European Association of Echocardiography/American Society of Echocardiography, EAE/ASE)发布的指南,归于重度病变。长期以来,通过外科手术行体外循环下AVR(Surgery Aortic Valve Replacement, SAVR)被认为是治疗重度AS的金标准,但是对大约30%-60%的高龄患者来说,因其自身常伴随多种合并症,SAVR存在手术创伤大及早期死亡率高等风险,限制了这部分患者的获益。介入性单纯主动脉球囊扩张术以及胸腔镜下主动脉瓣置换术虽取得了一定的替代作用,但仍避免不了各自明显的缺点。直到2002年首例经导管主动脉瓣置入术(Transcatheter aortic valveimplantation/replacement,TAVI/TAVR)的出现,第一次通过介入的方法实现了心脏瓣膜的置换手术,为治疗重度As提供了新的思路。在行TAVI的各种途径中,经股动脉入路(Transfemoral aortic valve implatation,TF-AVI)与经心尖入路(Transapical aortic valve implantation,TA-AVI)得到了最广泛的应用与发展。因手术创伤较小,临床效果确切,TF-AVI在国际大多数医疗中心得到了更多的青睐,常常作为TAVI的第一选择,只有当外周血管条件不足以施行TF-AVI时才转而施行TA-AVI。然而针对于此,有学者认为,TA-AVI相对于TF-AVI,不仅顺血流方向操作,距离近,瓣膜不易移位,而且对外周血管条件无要求,完全避免干扰主动脉弓,可以明显减少造影剂用量、血管损伤以及中风的风险。除了少数胸廓畸形,左心室收缩功能极低以及严重慢性阻塞性肺炎的患者不适用外,TA-AVI适应症更广,可以惠及更多的患者人群。虽然世界各大心脏病诊疗中心已发表了多项临床对照研究比较TF-AVI和TA-AVI的疗效,但在策略选择上尚未达成共识。部分学者也对两种TAVI术式的临床效果进行了相关的荟萃分析比较,但其结果仍存在以下不足之处：(1)纳入研究数量过少;(2)未对1年以上全因死亡率进行比较;(3)没有进行弱化或排除学习曲线影响后的比较。我们希望本研究能对既往研究结果做出一定的补充,在对重度AS的治疗策略选择上提供更多的证据。材料和方法本荟萃分析的研究全过程严格遵照PRISMA(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses)的建议进行的。文献的主要纳入标准为：(1)研究系专门比较经股动脉主动脉瓣置换术和经心尖部主动脉瓣置换术疗效,或者在比较经导管主动脉瓣置换术和体外循环下主动脉瓣置换术的同时有TF-AVI和TA-AVI亚组具体观察目标的数据;(2)将重度主动脉瓣狭窄患者作为研究对象,对其合并症情况无限制;(3)能提供足够的数据用来计算相对危险度(relative ratio, RR)及P值,纳入的研究须以英语发表,但不限制文献发表类型;(4)报告了以下结局指标之一：全因死亡率(All-cause mortality, ACM)?中风或短暂性脑缺血(Stroke/TIA)/主要血管事件(Major vascular events,MVE)、主要出血事件(Major bleeding events,MBE)、心肌梗塞(Myocardial infarction,MI)。文献主要排除标准为：(1)原始文献研究设计不合理;(2)在同一篇文献中未同时报道TF-AVI和TA-AVI组的临床观察目标;(3)文献中呈现的数据模糊,无法追溯或不充足以至于无法进行统计学合并及分析;(4)重复发表;(5)无法获得文献全文。我们对Medline(PubMed界面)、Embase及Cochrane图书馆三大数据库进行了检索,并且不限制文献类型、发表状态及发表时间。在2014年12月31日进行了最后一次检索。各临床观察结局按照瓣膜学术研究联盟(Valve Academic Research Consortium, VARC)标准。对其进行数据提取时,我们还记录了相关研究的基本信息,主要包括：作者、发表日期、样本容量、患者纳入时间、随访时长、性别比例、平均年龄、欧洲心脏外科手术危险评估系统评分(Logistic European System for Cardiac Operative Risk Evaluation,logistic EuroSCORE, LES)、胸外科医师协会对死亡率的预测风险评分(Sociaty of Thoracic Surgeons score,STS)随访完成率等。对于非随机的队列研究,我们使用Newcastle-Ottawa评分系统(NOS)。对于随机对照试验(randomized controlled trials, RCTs),我们拟使用Cochrane协作组提供的偏倚风险评估工具(5.1.0)。本研究进行统计分析时,将所关注的临床观察目标均当做二分类变量进行统计,并使用了相对危险度(relative risk, RR)及其相应的95%置信区间(95%Confidence Interval,95% CI)作为统计合并量以评估不同时间点的不同干预措施在某观察目标方面的优劣。本研究拟通过对各临床观察结局的合并结果进行卡方检验以及计算I2、Phet统计量评估所纳入研究在统计合并中的异质性。根据Review Manager 5.3软件的统计分析要求,对不同的I2和Phet进行相应的统计学处理：(1)当I20.1,因计算12统计量检验时已考虑自由度的影响,所以仍然以I2值为主要参考,仍然对其进行敏感性分析并选用选用随机效应模型。最终合并结果输出为森林图,可展示出构成总合并结果的每个研究的具体数据及影响。对发表偏倚的评估时,所有纳入研究超过了5个的效应观察目标,我们使用了漏斗图进行定性观察。本研究中,全部的P值都是双侧的,并且除了Phet外均认为当P0.05时,差异具有统计学意义。观察结局数据的合并分析及相关图表生成都是由Review Manager (Cochrane协作组,版本5.3)实现的。结果筛选后,最终共纳入了26项符合纳入标准并且方法学质量合格的研究以进行后续的定量合并分析。这些研究均为观察性队列研究(Observational Cohort,OC),其中15项为单中心研究结果以及11项为多中心协作结果,而TF-AVI及TA-AVI例数均大于等于40的单中心研究共有7项。对纳入的所有研究进行数据合并,本次荟萃分析总共纳入了10062名TAVI患者,TF-AVI组6968名以及TA-AVI组3094名患者。1.ACM对于在院期间全因死亡的比较,纳入的8项研究共包含了1645名患者,其中1195名患者接受了TF-AVI,450名患者接受了TA-AVI。根据这8项研究提供的数据,我们合并统计后观察到接受TF-AVI组的患者在院死亡率为接受TA-AVI患者在院死亡率的0.56倍,差异有统计学意义,对应的RR[CI]为0.56[0.39,0.81](P=0.002;I2=0%,Phet=0.47)。特别地,考虑到学习曲线的影响,我们单独地将经验较为丰富(TF-AVI及TA-AVI例数均大于或等于40例)的单中心研究结果进行合并比较,共纳入3项研究,包含了297名接受TF-AVI治疗及257名接受TA-AVI治疗共557名患者,结果提示TF-AVI组的在院死亡率是TA-AVI组的0.51倍,对应的RR[CI]为0.51 [0.28,0.92](P=0.02;I2= 0%, Phet= 0.56)。对于术后30天全因死亡率的比较,纳入的24项研究共包含了9105名患者,其中6124名患者接受了TF-AVI,2981名患者接受了TA-AVI。根据这24项研究提供的数据,我们合并统计后观察到接受TF-AVI组的患者的术后30天死亡率为接受TA-AVI患者的0.59倍,并且存在显著性差异,对应的RR[CI]为0.59[0.51,0.68](P0.00001;12=0%,Phet=0.60),提示在异质性不明显的情况下,接受TF-AVI的患者在术后30天死亡风险小于TA-AVI组。同样地,弱化学习曲线效应后的单中心研究结果合并比较中,共纳入7项研究,包含了864名接受TF-AVI治疗及601名接受TA-AVI治疗共1465名患者,结果提示两组之间并无统计学差异,对应的RR[CI]为0.74[0.53,1.03](P:0.07;12=0%,Phet=0.73).对于术后1年全因死亡率的比较,纳入的14项研究共包含了6728名患者,其中4410名患者接受了TF-AVI,2318名患者接受了TA-AVI。根据这14项研究提供的数据,我们进行合并统计后观察到接受TF-AVI组的患者的术后1年死亡率为接受TA-AVI患者的0.71倍,并且差异存在统计学意义,对应的RR[CI]为0.71[0.61,0.83](P0.0001;12=52%,Phet=0.01)。在大型单中心研究的合并结果中,纳入了4项研究,包含了334名接受TF-AVI治疗及376名接受TA-AVI治疗共710名患者,结果提示两组的术后1年死亡率之间并无显著性差异,对应的RR[CI]为0.98[0.75,1.29](P=0.90;12=41%,Phet=0.17)。对于术后2年全因死亡率的比较,纳入的3项研究共包含了1315名患者,其中810名患者接受了TF-AVI,505名患者接受了TA-AVI。根据这3项研究提供的数据,我们进行合并统计后观察到接受TF-AVI组的患者的术后2年死亡率之间并不存在显著性差异,对应的RR[CI]为0.98[0.68,1.43](P=0.93;I2=82%,Phet=0.004)。其中的1项大中心的RR[CI]值为1.52[0.98,2.35]。2.30-day stroke/TIA在合并统计比较TF-AVI与‘TA-AVI术后30天中风/TIA发生率时,共有19项研究提供了可供计算合并的数据,共包含了6093名患者,其中3890名患者接受了TF-AVI,2203名患者接受了TA-AVI.根据这19项研究提供的数据,我们进行合并统计后观察到接受TF-AVI组的患者的术后30天中风/TIA事件发生率为接受TA-AVI患者的1.07倍,但差异无统计学意义,对应的RR[CI]为1.07[0.79,1.44](P=0.66;I2=0%,Phet=0.67)。其中有6项大型单中心研究,我们将其单独列出,纳入711名接受了TF-AVI及539名接受了TA-AVI治疗共710名患者,结果提示两组的术后30天中风/TIA事件发生率之间并无显著性差异,对应的RR[CI]为1.58[0.88,2.82](P=0.12;I2=13%,Phet=0.33)。3.30-day MVE在合并统计比较TF-AVI与TA-AVI术后30天主要血管事件发生率时,共有13项研究提供了可供计算合并的数据,共包含了3738名患者,其中2391名患者接受了TF-AVI,1347名患者接受了TA-AVI。根据这13项研究提供的数据,我们进行合并统计后观察到接受TF-AVI组的患者的术后30天主要血管事件发生率为接受TA-AVI患者的2.66倍,其差异具有统计学意义,对应的RR[CI]为2.66[1.94,3.63](P0.00001;I2=12%,Phet=0.32)。其中有4项大型单中心研究,我们将其单独列出,纳入583名接受了TF-AVI及381名接受了TA-AVI治疗共964名患者,结果提示TF-AVI组的术后30天主要血管事件发生率是TA-AVI组的2.63倍,差异具有统计学意义,对应的RR[CI]为2.63[1.45,4.75](P=0.001;I2=15%,Phet=0.32)。4.30-day MBE在合并统计比较TF-AVI与TA-AVI术后30天主要出血事件发生率时,共有7项研究提供了可供计算合并的数据,共包含了1602名患者,其中1215名患者接受了TF-AVI,387名患者接受了TA-AVI。根据这7项研究提供的数据,我们进行合并统计后观察到接受TF-AVI组的患者的术后30天主要出血事件发生率为接受TA-AVI患者的0.84倍,其差异不具有统计学意义,对应的RR[CI]为0.84[0.67,1.07](P=0.16;I2=45%,Phet=0.09)。但是在敏感性分析中,我们将Miriam 2012这项研究单独去掉时,其RR[CI]变为0.71[0.55,0.91](P=0.008),而该项结果的漏斗图也检测出了明显的发表偏倚。这似乎意味着将其剔除后的合并统计结果更为合理。但是该研究的TA-AVI例数是MBE纳入研究中最多的,达97例,且为单中心数据。是否随着手术例数的增加,手术经验的积累,TA-AVI组的主要出血风险可得到明显降低,我们仍无法评估。30-day MBE的合并统计中仅包含了2项大中心研究结果,不足以单独做合并处理。5.30-day MI在合并统计比较TF-AVI与TA-AVI术后30天心肌梗塞发生率时,共有11项研究提供了可供计算合并的数据,但其中有3项研究术后30天内在两组病人中均未观察到心肌梗塞事件的发生。所有研究共包含了3726名患者,其中2608名患者接受了TF-AVI,1118名患者接受了TA-AVI。根据这11项研究提供的数据,我们进行合并统计后观察到,接受TF-AVI组的患者的术后30天心肌梗塞发生率为接受TA-AVI患者的0.46倍,其差异具有统计学意义,对应的RR[CI]为0.46[0.24,0.88] (P=0.02;I2=0%, Phet= 0.87)。此观察结局的合并统计数据中包含了3项大型单中心的研究数据,但其中有一项未观察到结局发生,剩余2项不足以做合并统计分析。6. 发表偏倚我们使用漏斗图对纳入研究大于或等于5个的各项临床观察结局合并统计的发表偏倚进行了直观的可视化评价,仅有30-day MBE的全中心合并结果出现了明显的发表偏倚。结论1.在不考虑手术技巧及经验的情况下,在治疗的早、中期内(在院、术后30天、术后1年),接受TF-AVI治疗的患者较TA-AVI组的ACM更低,术后2年时两组间无差别;而在术后30天时中风/TIA、MI的发生率上两组相似,但是TF-AVI较TA-AVI有更高的MVE风险。2.若将手术技巧及经验的影响考虑在内,大型单中心的研究数据提示,在院期间两组全因死亡率可能仍是TA-AVI较高,但这种差异随着随访时间的增加(术后30天、术后1年)而逐渐消失(无术后2年合并结果);而在术后30天时中风/TIA发生风险无差别,TF-AVI的MVE风险远高于TA-AVI(无MBE、MI合并结果)。3.术后30天时TF-AVI组与TA-AVI组MBE事件发生风险孰高孰低仍未得到证实,还需更多的大型临床试验的证据。