沉淀抑制剂对自微乳化给药系统胃肠道行为的影响及其机制研究

作     者：肖璐 

作者单位：西南大学 

学位级别：硕士

导师姓名：易涛

授予年度：2012年

学科分类：100702[医学-药剂学] 1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：沉淀抑制剂 体外脂解模型 结晶动力学 自微乳化给药系统 羟丙甲基纤维素 自微乳化口腔速溶膜 

摘      要：过饱和自乳给药系统(Supersaturatable Self-emulsifying Drug Delivery System, S-SEDDS)被用于提高水难溶性药物的口服生物利用度,并显示出了其相较于普通自乳化给药系统更强的促进药物吸收的能力。沉淀抑制剂(Precipitation Inhibitor, PI)通过保持药物在体内的过饱和状态以增加药物的吸收。但其在S-SEDDS中的作用方式,以及其对药物在胃肠道的行为影响尚无报道。S-SEDDS的剂型也尚较单一,仅有软胶囊与喷雾干燥法固化的报道,不利于推广应用和扩大临床适用范围。 为此,本文对S-SEDDS在体外模拟的胃肠道环境下的行为进行研究,探讨PI对自微乳化给药系统(Self-microemulsifying Drug Delivery System, SMEDDS)胃分散和肠道脂解的影响规律,并研究可能的机制。进一步,研制固体过饱和自微乳化制剂——自微乳化口腔速溶膜,并研究了其体内外性质。完成的主要研究工作有： (1)研究PI对SMEDDS在胃分散条件下维持药物溶解的能力以及其对药物结晶的抑制作用。以吲哚美辛(Indomethacin, IMC)为模型药物制备SMEDDS,考察不同结构与黏度的羟丙甲基纤维素(HPMC E3、E5、E50、K4M、K15M、K100M)、不同型号的聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30、K90)、海藻酸钠L120和明胶抑制药物在模拟胃液中结晶的作用,并通过结晶动力学研究各PI对SMEDDS中药物抑制结晶的规律。结果表明HPMC具有显著的抑制药物结晶的能力,分子量小和甲氧基或羟丙基取代度高的HPMC具有相对更强的抑晶能力。同时,采用差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry,DSC)研究辅料对熔融药物的晶体生长的影响,结果也证明了HPMC对药物结晶的显著抑制作用。 (2)研究PI对SMEDDS在肠道脂解的影响。采用体外脂解模型模拟肠道脂解环境,考察不同结构与黏度的羟丙甲基纤维素(HPMC E3、E5、E50、K4M、K15M、K100M)和不同浓度的HPMC E5对体外脂解速率的影响,以及脂解后药物分配的影响。结果显示黏度小的HPMC更有利于药物的水相分配。通过测定PI对SMEDDS脂解时药物溶解度变化,发现在黏度小的HPMC作用下,脂解前的胶束溶液以及脂解后的溶液对药物的溶解度增加程度均更大。结合研究内容(1),推测可能机制是HPMC形成的空间网络结构产生影响。 (3)为扩大固体过饱和自微乳给药系统的适用范围,以IMC为模型药物,微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、HPMC为固体载体,研制了自微乳化口腔速溶膜。采用效应面法对处方进行优化。通过体内外评价考察该新剂型的性质。扫描电镜对膜表面的观察显示自乳化成分在膜表面形成类球体的形状,呈现出凸凹结构。DSC与X-射线衍射分析(X-Ray Diffraction, XRD)表明药物在膜剂中以无定型的状态存在,这可能是自乳化成分的作用。体外释放实验表明自微乳化口腔速溶膜快速释放,能在1min时释放40%的药物,并于5min时释放完全。大鼠体内药物动力学的研究表明,自微乳化口腔速溶膜可以提高药物的吸收。 本文研究了PI对SMEDDS胃分散和肠道脂解的影响,及其在S2SEDDS体系中起到的作用,探讨了可能的机制。并研制了固体自微乳化口腔速溶膜,体内外评价研究显示其具有良好的体内外性质,可以提高药物的口服生物利用度。