错配修复蛋白在结直肠癌中的临床意义及其与BRAFV600E突变相关性研究

作     者：李政 

作者单位：河北医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：于跃明;王贵英

授予年度：2017年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：散发性结直肠癌 HNPCC 错配修复 BRAF基因 微卫星不稳定 林奇综合征 

摘      要：目的:探究结直肠癌(colorectal carcinoma,CRC)中DNA错配修复(mismatch repair,MMR)蛋白表达状态及其与临床病理特征之间的关系,并探讨MMR蛋白表达与BRAF突变之间联系。方法:1搜集并选取2015年5月至2016年12月期间于河北医科大学第四医院外二科行手术治疗并经病理证实的723例CRC患者的临床病理资料,全部入组者均未行术前放化疗治疗。使用免疫组织化学法检测723例入组者肿瘤组织中MMR蛋白表达缺失状况和BRAF蛋白表达状况,MLH1、PMS2、MSH2、MSH6蛋白其中一种或更多表达缺失即认定为错配修复基因缺陷(deficent Mismatch Repair,dMMR),全部表达认定为错配修复基因完整(proficient Mismatch Repair,p MMR),BRAF蛋白表达则判定为BRAF基因突变。2根据MMR蛋白表达状态及临床病理资料,将723例CRC患者分为3组:1)dMMR的散发性结直肠癌组,2)p MMR的散发性结直肠癌组,3)遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)组。3采用卡方检验、Logistic回归、Spearman等级相关分析、均数±标准差等对所得数据进行统计学分析。结果:1 723例CRC肿瘤组织中存在99例错配修复基因缺陷者,其中为SCRC者81例,为HNPCC者18例,缺失率约为13%。4种MMR蛋白表达缺失率分别为8.4%(61/723)MLH1表达缺失、7.5%(55/723)PMS2表达缺失、5.5%(40/723)MSH6表达缺失和4.1%(30/723)MSH2的表达缺失。6.9%(50/723)标本中MLH1-PMS2共同表达缺失、4%(29/723)MSH2-MSH6共同表达缺失,0.5%(4/723)MLH1-PMS2-MSH6共同表达缺失。虽然MLH1表达缺失或MLH1-PMS2共同表达缺失在dMMR的SCRC组高于HNPCC组(65.4%50%),但是没有统计学差异(P0.05)。MSH2表达缺失或MSH2-MSH6共同表达缺失在dMMR的SCRC组明显低于HNPCC组(25.9%0.05)。多因素分析显示:SCRC的dMMR与肿瘤部位、分化程度及组织学类型密切相关(P0.05)。4 723例CRC中BRAF突变率为3.6%(26/723),81例dMMR的SCRC组中BRAF突变率为8.6%(7/81),显著高于3%(19/624)p MMR的SCRC组突变率(P0.05)。结论:1 MMR蛋白表达缺失的结直肠癌占总体结直肠癌比例偏低,以MLH1蛋白表达缺失最为常见。相比dMMR的SCRC,HNPCC患者中MSH2表达缺失率或MSH2-MSH6共同表达缺失率更高。2 MMR蛋白表达缺失的散发性结直肠癌具有其独特的临床病理特征。肿瘤部位、分化程度及组织学类型是MMR蛋白缺陷的独立相关危险因素。3 HNPCC患者发病年龄早于总体发病年龄;MMR蛋白表达缺失与BRAF突变呈正相关性,MMR蛋白缺陷的散发性结直肠癌中BRAF突变率更高;对MMR蛋白和BRAF进行检测可以为临床个体化治疗和预后判断提供参考,同时提高林奇综合征确诊率,简化筛查流程。