依维莫司和LBH589对耐药急性髓系白血病细胞增殖、凋亡及多药耐药相关蛋白表达的影响

作     者：江雪杰 孟凡义 黄凯凯 周红升 王蔷 JIANG Xue-jie;MENG Fan-yi;HUANG Kai-kai;ZHOU Hong-sheng;WANG Qiang

作者机构：南方医科大学南方医院血液科广州510515 

出 版 物：《中华医学杂志》 (National Medical Journal of China)

年 卷 期：2011年第91卷第32期

页      面：2287-2292页

核心收录：

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主　　题：白血病,粒细胞,急性 细胞凋亡 RAD001 LBH589 多药耐药相关蛋白1 

摘      要：目的探讨雷帕霉素衍生物依维莫司（RAD001）或联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂LBH589对耐药急性髓系白血病细胞株HL-60／ADM细胞增殖、凋亡和逆转耐药的影响。方法采用不同浓度RAD001或联合LBH589处理HL-60／ADM细胞，四甲基偶氮唑盐（MTT）法检测细胞增殖活力，Hoechst33342染色法和AnnexinV—FITC／PI染色流式细胞仪检测细胞凋亡、阿霉素摄取率和多药耐药相关蛋白1（MRP1）表达评估逆转耐药效应。进一步检测处理前后细胞信号通路蛋白变化，探讨其机制。结果10～50μmol／LRAD001均能够抑制HL-60／ADM细胞增殖、诱导凋亡，在作用48和72h时30μmol／L药物浓度达到最大抑制效果，进一步增加药物浓度细胞增殖抑制率并没有明显增加（P〈0．05）。不同浓度RAD001和LBH589联合处理HL-60／ADM细胞，没有明显的协同抑制增殖作用[协同指数（CI）≥1．0]。10μmol／LRAD001处理HL-60／ADM细胞可以明显下调细胞表面MRP1表达（93．90％±4．20％比79．10％±3．28％，P〈0．05），提高HL-60／ADM细胞阿霉素蓄积率（8．53％±0．68％比15．37％±1．46％，P〈0．01）。深入机制研究表明，RAD001可以阻断P13K／AKT／mTOR信号通路活性，通过上调1）53抑制MRPI蛋白的活性。结论RAD001与LBH589联合没有协同抑制HL-60／ADM细胞增殖作用。但RAD001单药能够有效抑制HL-60／ADM细胞增殖，诱导凋亡，通过阻断P13K／AKT／mTOR信号通路抑制细胞MRP1蛋白的表达，提高细胞阿霉素摄取率而逆转耐药。