cADPR解离过程的拉伸分子动力学模拟

作     者：司原琦 金宏威 刘振明 张亮仁 张礼和 

作者机构：北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室 

出 版 物：《中国药物化学杂志》 (Chinese Journal of Medicinal Chemistry)

年 卷 期：2011年第21卷第2期

页      面：114-119页

学科分类：0710[理学-生物学] 071010[理学-生物化学与分子生物学] 081704[工学-应用化学] 07[理学] 08[工学] 0817[工学-化学工程与技术] 

基　　金：国家自然科学基金项目(20910094 90713005) 

主　　题：CD38 cADPR ADP-核糖环化酶 拉伸分子动力学 

摘      要：目的研究cADPR从CD38活性口袋解离的过程中配体和受体间的相互作用,并寻找接近真实条件的蛋白结构模型。方法采用拉伸分子动力学的方法模拟cADPR从CD38活性口袋解离的过程。在cGDPR和CD38晶体复合物基础上进行修改,得到cADPR和CD38的复合物;再用动力学优化得到平衡稳定的cADPR和CD38复合物结构;最后施加一个简谐势促使cADPR从活性口袋解离。对解离过程中所施加外力进行监测,计算对比拉伸过程和平衡过程中氨基酸残基的波动情况。结果与结论得到了cADPR解离过程中的一系列蛋白构象。发现cADPR与Trp189、Glu146、Glu226以及Ser126、Arg127的作用是抑制cADPR离去的主要作用。在克服了这些作用之后,cADPR还要克服一些稍弱的水桥作用,最终才能完全离开活性口袋。上述残基在拉伸过程中波动幅度较大,也证明了这些残基在解离过程中的重要性。实验结果加深了对CD38结构和功能的关系及其与底物的相互作用机制的理解,为抑制剂的设计提供了信息。