二甲双胍对非酒精性脂肪肝小鼠的内质网应激相关凋亡基因的调控

作     者：肖清华 饶紫兰 雷俊宝 叶毅敏 房太勇 XIAO Qing-hua;RAO Zi-lan;LEI Jun-bao;YE Yi-min;FANG Tai-yong

作者机构：福建医科大学附属第二医院消化内科福建泉州362000 

出 版 物：《中国临床药理学杂志》 (The Chinese Journal of Clinical Pharmacology)

年 卷 期：2019年第35卷第3期

页      面：245-248页

核心收录：

学科分类：1002[医学-临床医学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学] 

基　　金：福建省教育厅基金资助项目(JB12104) 福建省卫生计生委青年科研基金资助项目(2014-1-64) 

主　　题：非酒精性脂肪性肝病 内质网应激 肝细胞凋亡 二甲双胍 

摘      要：目的观察非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)小鼠使用二甲双胍干预后CHOP、Caspase12通路相关基因的表达变化,探讨二甲双胍影响NAFLD的可能机制。方法将C57BL/6J雄性8周小鼠30只分为对照组、模型组和实验组,每组10只。对照组小鼠常规饲料喂养;模型组和实验组小鼠均给予高脂饮食喂养,喂养8周。脂肪肝模型建立成功后,实验组给予二甲双胍150mg·kg^(-1)·d^(-1),灌胃干预4周;对照组和模型组均予等体积生理盐水灌胃处理。末次用药后禁食12 h,麻醉状态下,称取小鼠体重、肝重、双侧附睾周围脂肪组织,并计算脂肪指数;心脏采血检测血清谷丙转氨酶(ALT)、三酰甘油(TG);肝组织分别用于组织病理切片、液氮速冻后转-80℃保存待测肝组织中GRP78、IRE-1α、CHOP、Caspase12、Bcl-2、Bim等基因与蛋白表达水平;以TUNEL法测肝细胞凋亡情况。结果与对照组相比,模型组小鼠体重及脂肪重量、脂肪指数均升高,差异均有统计学意义;与模型组相比,实验组小鼠体重、脂肪重量及脂肪指数明显著下降。与对照组相比,模型组小鼠AL、TG明显升高,差异有统计学意义;与模型组比较,实验组血清ALT、TG明显下降,差异有统计学意义。与对照组比较,模型组肝组织可见明显肝脂肪变性;与模型组相比,实验组小鼠肝脂肪变程度有减轻。与对照组相比,模型组小鼠肝组织中GRP78、IRE-1α、CHOP、Caspase12、Bim mRNA及蛋白表达增加,而Bcl-2基因表达下降,差异均有统计学意义;与模型组相比,实验组肝组织中GRP78、IRE-1α、CHOP、Caspase12、Bim mRNA及蛋白表达下降,而Bcl-2基因表达上升,差异均有统计学意义。对照组可见少量凋亡细胞,凋亡指数为30. 63±5. 25;模型组凋亡细胞明显增多,凋亡指数为58. 32±4. 16;实验组仅见少量凋亡细胞,凋亡指数为20. 26±5. 41。模型组凋亡指数与对照组和实验组比较,差异均有统计学意义(均P 0. 05)。结论二甲双胍可改善内质网应激,可能通过CHOP/Caspase12凋亡信号通路,上调Bcl-2、下调Bim表达,从而减轻肝细胞凋亡,达到治疗脂肪肝作用。