化合物WS090152治疗小鼠单纯性脂肪肝的实验研究

作     者：周莹 李秀丽 易琴 张晓琳 田金英 王冬梅 吴松 叶菲 

作者机构：中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 赤峰学院医学院内蒙古赤峰024000 

出 版 物：《药学学报》 (Acta Pharmaceutica Sinica)

年 卷 期：2016年第51卷第6期

页      面：919-925页

核心收录：

学科分类：0710[理学-生物学] 1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 1004[医学-公共卫生与预防医学(可授医学、理学学位)] 100706[医学-药理学] 1002[医学-临床医学] 1001[医学-基础医学(可授医学、理学学位)] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

基　　金：国家“重大新药创制”科技重大专项(2012ZX09103-101-063,2012ZX09301002-004) 天然药物活性物质与功能国家重点实验室开放基金(GTZK201512) 

主　　题：C28H35NO4Cl4 单纯性脂肪肝 蛋白酪氨酸磷酸酶1B 胰岛素抵抗 

摘      要：本研究旨在探讨化合物WS090152(分子式C_(28)H_(35)NO_4Cl_4)改善小鼠脂肪肝的作用及其作用机制。以高脂饲料诱导C57BL/6J小鼠形成单纯性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)模型,灌胃给予小分子化合物WS090152(50 mg·kg^(-1)·d^(-1))。以肝脏甘油三酯(triglyceride,TG)含量及病理分析评价肝脏脂质堆积程度;以体重、血清总胆固醇(total cholesterol,TC)和血清TG含量评价全身脂代谢情况;以正糖钳实验葡萄糖输注速率(glucose infusion rate,GIR)评价小鼠的胰岛素敏感性;以Western blot法分析肝组织的蛋白表达;以对基因重组人蛋白酪氨酸磷酸酶1B(human protein tyrosine phosphatase 1B,hPTP1B)活性及对动物肝脏PTP1B蛋白表达的影响评价其对分子靶点PTP1B的作用。结果显示,化合物WS090152能够降低NAFL小鼠肝TG含量(P0.05)、改善脂肪肝的病理变化(P0.001),增加机体胰岛素敏感性(P0.01),降低血TC(P0.01)和血TG(P0.05)水平;显著抑制基因重组hPTP1B酶活性(IC_(50)=0.34μmol·L^(-1)),下调模型小鼠肝脏PTP1B的表达(P0.05),上调其下游胰岛素受体(insulin receptor,IR)和AKT的磷酸化的水平;降低肝脏内脂质合成相关的因子固醇调节元件结合蛋白1c(lipogenesis-related proteins-1c,SREBP-1c)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FAS)和乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-Co A carboxylase,ACC)的表达。提示化合物WS090152可能通过抑制分子靶点PTP1B,增加胰岛素敏感性、降低肝脏脂质合成,从而发挥治疗NAFL的作用。