洛伐他汀抑制Rho激酶信号通路增强人内皮一氧化氮合酶mRNA稳定性

作     者：宋国华 秦树存 Jae Won CHOI 

作者机构：中国泰山医学院动脉粥样硬化研究所泰安271000 韩国延世大学原州220-701 

出 版 物：《中国生物化学与分子生物学报》 (Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology)

年 卷 期：2011年第27卷第8期

页      面：744-754页

核心收录：

学科分类：0710[理学-生物学] 071010[理学-生物化学与分子生物学] 081704[工学-应用化学] 1002[医学-临床医学] 07[理学] 08[工学] 0817[工学-化学工程与技术] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学] 

主　　题：洛伐他汀(LVT) 内皮一氧化氮合酶 mRNA稳定性 多样顺式作用元件 

摘      要：他汀类药物可上调内皮一氧化氮合酶(ENOS)的表达,并由甲羟戊酸(MVA)途径介导,但具体机制未完全阐明.本研究旨在探索洛伐他汀(LVT)上调ENOS表达的分子信号机制并明确同ENOS表达相关的顺式作用元件的定位.洛伐他汀通过减少细胞内固醇,如MVA和geranylgeranylpyrophosphate(GGPP),从而增加ENOS mRNA的稳定性.因GGPP是细胞内信号蛋白如Ras、RhoGTPase进行翻译后修饰和膜定位所必需的,因此很可能洛伐他汀的作用与细胞内信号途径有关.进一步的实验结果显示Rho激酶抑制剂hydroxyfasudil和细胞松弛素D均可在转录后水平上调ENOS mRNA表达,表明Rho途径介导的细胞骨架状态在ENOS mRNA降解率的调控中起一定作用.细胞转染实验证明调控ENOS mRNA降解的顺式作用元件位于其mRNA序列上的3 未翻译区(3 UTR)和相邻的编码区.其中调控GGPP介导ENOS mRNA稳定性的顺式作用元件位于序列的3 751～4 606位点间;而hydroxyfasudil通过位于3 751～4 468位点间的顺式作用元件稳定ENOSmRNA;细胞松弛素D通过位于3 904～4 188位点间的元件稳定ENOS mRNA.洛伐他汀可能通过抑制Rho激酶途径稳定ENOS mRNA,此过程由位于mRNA序列上3 UTR及相邻编码区的多样顺式作用元件介导.另外,细胞骨架的空间构造也可影响ENOS mRNA的稳定性,此过程由位于其mRNA序列编码区的顺式作用元件介导.本研究为转录子稳定性调控机制的进一步研究提供了有力根据,或许可为心血管疾病的治疗提供新的分子靶点.