Anisomycin过度激活丝裂原活化蛋白激酶使tau发生过度磷酸化(英文)

作     者：王群 张家玉 刘世杰 李宏莲 WANG Qun;ZHANG Jia-Yu;LIU Shi-Jie;LI Hong-Lian

作者机构：华中科技大学同济医学院病理生理学教研室武汉430030 华中科技大学同济医学院组织胚胎学教研室武汉430030 

出 版 物：《生理学报》 (Acta Physiologica Sinica)

年 卷 期：2008年第60卷第4期

页      面：485-491页

核心收录：

学科分类：1002[医学-临床医学] 100203[医学-老年医学] 10[医学] 

基　　金：the National Natural Science Foundation of China (No. 30772292) 

主　　题：阿尔茨海默病 丝裂原活化蛋白激酶 tau蛋白 磷酸化 糖原合酶激酶-3 蛋白激酶A 

摘      要：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的病理特征之一是神经元内存在神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs),后者是由过度磷酸化的微管相关蛋白tau形成的双股螺旋细丝(pairedhelical filaments,PHFs)构成。为了探讨丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)在微管相关蛋白tau磷酸化中的作用及机制,本实验用0.1μg/mL、0.2μg/mL和0.4μg/mL三种不同浓度的MAPK激动剂anisomycin处理小鼠成神经瘤细胞株(mouse neuroblastoma cells,N2a),检测MAPK活性的变化及其与tau蛋白多个AD相关位点过度磷酸化的关系,并检测糖原合酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)和蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)的活性变化。结果显示,anisomycin以剂量依赖的方式激活MAPK活性,但免疫印迹结果显示tau蛋白的Ser-198/199/202位点和Ser-396/404位点的过度磷酸化只在anisomycin浓度为0.4μg/mL时出现,三种浓度的anisomycin均未引起tau蛋白Ser-214位点磷酸化的改变;同时,GSK-3活性在anisomycin为0.1μg/mL时没有明显变化,当anisomycin浓度升高到0.2μg/mL和0.4μg/mL时出现明显增高,而PKA的活性没有明显的改变。使用GSK-3的特异性抑制剂氯化锂(LiCl)则完全阻断MAPK被过度激活导致的tau蛋白磷酸化水平的增高,而同时MAPK活性不受影响。以上结果提示:过度激活MAPK可以导致tau蛋白Ser-198/199/202和Ser-396/404位点过度磷酸化,其机制可能涉及MAPK激活GSK-3的间接作用。