他达拉非新型片剂通过抑制肝星状细胞活化改善小鼠肝纤维化

作     者：封文斌 杨建钦 李丽媚 雷佳秀 刘繁 赵子建 穆云萍 李芳红 FENG Wen-bin;YANG Jian-qin;LI Li-mei;LEI Jia-xiu;LIU Fan;ZHAO Zi-jian;MU Yun-ping;LI Fang-hong

作者机构：广东工业大学生物医药学院广东广州510006 南方医科大学顺德医院广东佛山510515 

出 版 物：《中国药理学通报》 (Chinese Pharmacological Bulletin)

年 卷 期：2025年第41卷第2期

页      面：290-297页

核心收录：

学科分类：100702[医学-药剂学] 1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 1002[医学-临床医学] 1001[医学-基础医学(可授医学、理学学位)] 100101[医学-人体解剖与组织胚胎学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学] 100602[医学-中西医结合临床] 

基　　金：国家自然科学基金青年项目(No 82100064) 广州市科技计划项目(No 2023B03J1291) 国家重点研发计划项目(No 2018YFA0800603) 

主　　题：他达拉非新型片剂 肝纤维化 肝星状细胞 细胞外基质 四氯化碳 肝损伤 

摘      要：目的探讨自主研发的他达拉非新型片剂对四氯化碳(CCl 4)诱导的肝纤维化小鼠的治疗作用和对肝星状细胞(HSCs)活化的影响。方法采用20%CCl 4玉米油溶液腹腔注射构建模型,每周2次,持续8周。造模4周后治疗组分别给予他达拉非新型片剂(1.0 mg·kg^(-1))或他达拉非原研药(希爱力,2.5 mg·kg^(-1))经口灌胃治疗,每天1次,持续给药4周。模型到期后通过血清学检测、肝组织病理学染色、Western blot,观察他达拉非新型片剂治疗对肝纤维化小鼠肝功能、肝组织胶原沉积、肝小叶结构损伤及HSCs活化标志蛋白表达及分布的影响;培养人肝星状细胞系LX-2细胞,TGFβ1刺激后加入他达拉非干预,通过Western blot观察他达拉非对LX-2细胞活化的影响。结果与正常小鼠相比,模型组小鼠肝脏比指数明显增加,肝功能指标水平明显升高,肝组织出现明显的肝细胞坏死,肝小叶结构遭到破坏,伴有严重的炎症细胞浸润,HSCs活化标志物α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和纤维连接蛋白(Fn)表达明显升高;他达拉非新型片剂治疗可明显改善肝纤维化小鼠的组织结构损伤,降低转氨酶水平,减轻肝细胞坏死和炎症细胞浸润程度,减少胶原纤维的沉积,明显抑制α-SMA和Fn的表达,值得注意的是,低剂量的他达拉非新型片剂治疗效果与高剂量的原研药相当。细胞水平上,他达拉非处理明显抑制LX-2细胞活化,降低活化相关蛋白的表达。结论他达拉非新型片剂可显著抑制HSCs活化,减少细胞外基质沉积,改善CCl 4引起的肝纤维化和肝功能损伤,且与他达拉非原研药相比具有起效剂量低的显著优势,为肝纤维化的治疗提供新的选择。