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肝纤维化的逆转机制

中华肝脏病杂志 2022年第6期30卷 577-582页

作者：齐婧姝胡旭东刘成海上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所上海201203 上海中医药大学基础医学院生物教研室上海201203

越来越多的临床证据表明, 肝纤维化与一定程度的肝硬化均可发生肝组织学的逆转与预后改善。肝纤维化涉及多种细胞与多个环节, 其逆转机制也十分复杂, 主要有肝细胞炎症坏死减轻与肝细胞再生、活化肝星状细胞的凋亡与失活、肝窦内皮细胞... 详细信息

越来越多的临床证据表明, 肝纤维化与一定程度的肝硬化均可发生肝组织学的逆转与预后改善。肝纤维化涉及多种细胞与多个环节, 其逆转机制也十分复杂, 主要有肝细胞炎症坏死减轻与肝细胞再生、活化肝星状细胞的凋亡与失活、肝窦内皮细胞与微血管的改善、肝巨噬细胞恢复型极化等, 且细胞之间相互影响。而基质金属蛋白酶抑制因子表达减少、基质金属蛋白酶活性增加、细胞外基质降解增多则是肝纤维化逆转的生化学基础。但是, 目前肝纤维化逆转的临床病理机制研究较少, 不同病因不同程度肝纤维化逆转的关键靶点群尚不清楚, 缺乏相应的转化应用研究。深入系统地了解肝纤维化逆转的特点与机制, 不仅可丰富对肝纤维化肝硬化自然史的认识, 亦可为抗肝纤维化的治疗药物研发及其临床应用提供参考帮助。

关键词：肝纤维化逆转机制肝细胞肝星状细胞肝窦内皮细胞肝巨噬细胞基质金属蛋白酶

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肝纤维化逆转:更多证据更多挑战

中华肝脏病杂志 2022年第6期30卷 569-571页

作者：张佳怡孙亚朦陈姝延尤红首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心国家消化系统疾病临床医学研究中心北京100050

肝纤维化是肝脏对损伤的一种修复反应, 如持续进展就会导致肝硬化及其并发症。近年来发现病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等, 在控制病因后肝纤维化甚至肝硬化均可以逆转。逆转的评价金标准仍是肝活检, 瞬... 详细信息

肝纤维化是肝脏对损伤的一种修复反应, 如持续进展就会导致肝硬化及其并发症。近年来发现病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等, 在控制病因后肝纤维化甚至肝硬化均可以逆转。逆转的评价金标准仍是肝活检, 瞬时弹性成像等无创指标用于动态监测, 有很好的前景。逆转的机制包括细胞外基质的降解、肝细胞再生及血管重构等。目前需针对肝纤维化关键靶点的治疗药物。

关键词：肝纤维化逆转抗纤维化治疗新药

小鼠CDP-二酰基甘油合成酶-2(Cds2)肝脏特异性敲除导致线粒体功能受损并快速发展为非酒精性肝炎及肝纤维化

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Science Bulletin 2022年第3期67卷 299-314页

作者：许捷思陈思宇王威林茜雯徐扬张少华潘慧敏梁晶晶黄夏禾王瑜李婷降雨强汪迎春丁梅税光厚杨洪远黄勋 State Key Laboratory of Molecular Developmental Biology Institute of Genetics and Developmental BiologyChinese Academy of SciencesBeijing 100101China University of Chinese Academy of Sciences Beijing 100049China Institute of Medicinal Biotechnology Chinese Academy of Medical SciencesBeijing 100050China School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South WalesSydneyNew South Wales 2052Australia

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括单纯脂肪浸润和非酒精性脂肪性肝炎(NASH),继续发展可导致更为严重的肝纤维化、肝硬化和肝癌等.诱导肝脏从单纯脂肪浸润发展成NASH的机制还不是特别清楚.本研究构建了肝脏特异敲除CDP-二酰基甘油合成酶-2(... 详细信息

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括单纯脂肪浸润和非酒精性脂肪性肝炎(NASH),继续发展可导致更为严重的肝纤维化、肝硬化和肝癌等.诱导肝脏从单纯脂肪浸润发展成NASH的机制还不是特别清楚.本研究构建了肝脏特异敲除CDP-二酰基甘油合成酶-2(Cds2)小鼠,并发现该小鼠快速产生肝脏脂肪大量储积、肝炎和肝纤维化等一系列肝脏病变.CDS2定位在线粒体相关内质网膜(MAM)上,敲除Cds2会导致线粒体功能受损和线粒体磷脂酰乙醇胺含量下降.肝脏过表达线粒体磷脂酰乙醇胺合成酶(Pisd)会增加线粒体磷脂酰乙醇胺含量,并减轻肝脏Cds2敲除小鼠肝损伤的表型.另外,过表达Cds2可以抵抗高脂喂食诱导的脂肪肝和肥胖.本研究揭示了小鼠肝脏Cds2生理功能,即Cds2可以调节线粒体磷脂含量和线粒体功能并继而影响NASH的快速发生.

关键词：线粒体功能脂肪浸润小鼠肝损伤磷脂酰乙醇胺二酰基甘油肝纤维化肝脏病变小鼠肝脏

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无金属黑色素纳米酶用于肝纤维化治疗

高等学校化学学报 2024年第1期45卷 24-32页

作者：李婷婷岳彩凤霍媛青纪慧芳张瑞平山西医科大学药学院太原030001 山西医科大学第三医院山西白求恩医院山西医学科学院同济山西医院太原030032 山西省人民医院放射科山西医科大学第五医院太原030012

以5,6-二羟基吲哚为单体,通过自由基聚合反应合成了无金属黑色素纳米酶(MeNPs),并探究了其治疗肝纤维化的作用.结果表明,MeNPs纳米酶为单分散球形结构,粒径为(91.3±2.6)nm,具有类超氧化物歧化酶(SOD)和类过氧化氢酶(CAT)活性,其催化活... 详细信息

以5,6-二羟基吲哚为单体,通过自由基聚合反应合成了无金属黑色素纳米酶(MeNPs),并探究了其治疗肝纤维化的作用.结果表明,MeNPs纳米酶为单分散球形结构,粒径为(91.3±2.6)nm,具有类超氧化物歧化酶(SOD)和类过氧化氢酶(CAT)活性,其催化活性遵循典型的Michaelis-Menten动力学,Michaelis-Menten常数(Km)和最大反应速度(V_(max))分别为1.01 mmol/L和8.49×10^(−6)mol/(L·s).细胞计数试剂盒(CCK-8)等体外细胞实验结果证实MeNPs对H_(2)O_(2)诱导的氧化应激具有细胞保护作用.经MeNPs纳米酶治疗的肝纤维化小鼠的炎症因子IL-6,TNF-α,IL-1β和趋化因子CXCL-1水平显著降低;肝脏损伤指标ALT,AST和肝组织H&E染色均显示MeNPs干预肝纤维化的良好疗效.本文研究结果对于构建安全、高效的自由基清除纳米酶具有一定的指导意义,也为肝纤维化的治疗提供了理论依据和物质基础.

关键词：黑色素无金属纳米酶类超氧化物歧化酶类过氧化氢酶肝纤维化

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肝纤维化中药专利复方的用药规律分析

时珍国医国药 2023年第5期34卷 1249-1252页

作者：杨峥芦煜牛婷立杨学智牛欣北京中医药大学北京100029 北京中医药大学第三附属医院北京100078 中国中医科学院中医药信息研究所北京100007

目的基于数据挖掘方法分析中药专利复方治疗肝纤维化的用药及配伍规律,为医家临床处方用药提供借鉴。方法使用CNKI、CHKD、维普、万方中外专利数据库和soopat的中国专利、世界专利数据库检索治疗肝纤维化的中药专利复方,建立Excel数据... 详细信息

目的基于数据挖掘方法分析中药专利复方治疗肝纤维化的用药及配伍规律,为医家临床处方用药提供借鉴。方法使用CNKI、CHKD、维普、万方中外专利数据库和soopat的中国专利、世界专利数据库检索治疗肝纤维化的中药专利复方,建立Excel数据表对数据进行筛选处理,借助“中医传承计算平台V3.0”软件进行四气五味归经、频次统计、关联分析、聚类分析。结果筛选治疗肝纤维化的中药专利复方207个,药物四气以寒、温为主,五味以苦、甘为主,归经以肝、脾经为主。频次较高的前10位中药分别为丹参、黄芪、鳖甲、当归、柴胡、赤芍、三七、白术、茯苓、桃仁;频繁项集显示药物组合频次较高为丹参,黄芪;黄芪,鳖甲;丹参,鳖甲,以益气养阴、活血化瘀为主;关联规则分析显示常见药对包括黄芪-丹参;丹参-黄芪;鳖甲-黄芪、鳖甲-丹参;柴胡-丹参等;核心药物关系图由11味中药组成,分别为黄芪、丹参、当归、赤芍、柴胡、白术、茯苓、甘草、桃仁、鳖甲、莪术。结论借助数据挖掘分析,治疗肝纤维化应遵循扶正祛邪的基本治则,以补虚为基本治法,兼有活血化瘀、清热、疏肝解郁、利水渗湿等方法。

关键词：肝纤维化数据挖掘关联规则聚类分析核心药物关系图

肝纤维化病证结合动物模型的建立及评价方法研究进展

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中华中医药杂志 2022年第6期37卷 3330-3334页

作者：傅柳严小军尚广彬刘红宁胡星遥卢晓南江西中医药大学中医基础理论分化发展研究中心江西省中医病因生物学重点实验室南昌330004 江西中医药大学中医学院南昌330004

中医药辨证治疗肝纤维化(HF)有其独特优势,临床上得到了广泛使用,而病证结合动物模型是连接基础研究与中医临床的纽带。建立具备疾病和中医证候双重特征的HF病证结合动物模型,有利于加深对HF中医证候演变规律的探究以及辨证筛选出有效... 详细信息

中医药辨证治疗肝纤维化(HF)有其独特优势,临床上得到了广泛使用,而病证结合动物模型是连接基础研究与中医临床的纽带。建立具备疾病和中医证候双重特征的HF病证结合动物模型,有利于加深对HF中医证候演变规律的探究以及辨证筛选出有效的治疗中药。文章总结了HF常见证型肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、血瘀证病证结合动物模型的制备方法及评价指标,以期推动HF病证结合动物模型研究的发展。

关键词：肝纤维化病证结合动物模型中医证候评价方法综述

基于转录组和单细胞测序探讨扶正化瘀片抗肝纤维化的作用机制

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中国中药杂志 2024年第10期49卷 2597-2606页

作者：陆华冠彭望霞江丽红姚强谢新雷昌黄丹刘建军湖南中医药大学科技创新中心/中药粉体与创新药物省部共建国家重点实验室培育基地湖南长沙410208

旨在通过单细胞、转录组学测序和体内外实验,探讨巨噬细胞极化在扶正化瘀片(FZHY)治疗肝纤维化中的作用。从GEO数据库中获取肝纤维化相关芯片、转录组数据集及单细胞测序数据集,筛选差异基因;运用GeneCards、DisGeNET、NCBI、PharmgKB、... 详细信息

旨在通过单细胞、转录组学测序和体内外实验,探讨巨噬细胞极化在扶正化瘀片(FZHY)治疗肝纤维化中的作用。从GEO数据库中获取肝纤维化相关芯片、转录组数据集及单细胞测序数据集,筛选差异基因;运用GeneCards、DisGeNET、NCBI、PharmgKB、TTD和OMIM 6个数据库获取肝纤维化相关基因;从GeneCards数据库中获取巨噬细胞极化相关基因;将上述3个基因集取交集,构建蛋白-蛋白互作(protein-protein interaction,PPI)网络,使用Cytoscape软件筛选核心蛋白,并通过单细胞测序对核心蛋白的表达模式进行可视化。使用四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl_(4))构建的肝纤维化小鼠模型,采用苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色、马松(Masson)染色对肝组织病理形态学进行观察;免疫组织化学染色检测α-平滑肌肌动蛋白(alpha-smooth muscle actin,α-SMA)和转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β1蛋白的表达;比色法检测血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST);酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测血清中炎症因子水平;蛋白质印记(Western blot,WB)检测肝组织中α-SMA、TGF-β1、CD86、血小板反应蛋白(thrombospondin,THBS)1的表达情况。使用LPS刺激RAW264.7细胞构建M1巨噬细胞极化模型,通过CCK-8法检测细胞活力,WB检测细胞中CD86、THBS1的蛋白表达情况和实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(real-time fluorescent quantitative reverse transcription polymerase chain reaction,RT-qPCR)法检测肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、白细胞介素(interleukin,IL)-1β的mRNA表达水平。结果显示,共获得26个潜在调节肝纤维化巨噬细胞极化相关的基因,并筛选出THBS1、LUM、FBLN5等10个肝纤维化巨噬细胞极化相关的核心蛋白。单细胞数据分析,显示排名最靠前的THBS1可能由M1巨噬细胞表达。动物实验表明,FZHY可以减少CCl_(4)诱导的小鼠肝脏中的炎性细胞浸润以及胶原沉积;缓解肝损伤和炎症水平,抑制α-SMA、TGF-β1、CD86和THBS1蛋白的表达。细胞实验结果显示,FZHY能显著减少细胞内CD86和THBS1蛋白表达以及TNF-α、IL-1β的mRNA水平。结果表明,扶正化瘀片改善肝纤维化的机制,可能与抑制THBS1蛋白的表达,减少巨噬细胞M1极化,降低炎症反应有关。

关键词：肝纤维化扶正化瘀片单细胞测序转录组学血小板反应蛋白1

基于网络药理学及动物实验探讨五灵胶囊抗肝纤维化的作用机制

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中国中药杂志 2023年第19期48卷 5365-5376页

作者：李楠任素娟周瑞宋忠兴刘妍如唐志书周建平曹兆军陕西中医药大学/陕西中药资源产业化省部共建协同创新中心/陕西省创新药物研究中心陕西咸阳712083 中国中医科学院研究生院北京100700 清华德人西安幸福制药有限公司陕西西安710043

采用网络药理学、分子对接及动物实验探究五灵胶囊抗肝纤维化的潜在作用机制。首先通过中药系统药理学数据库与分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)、中医药综合数据库(... 详细信息

采用网络药理学、分子对接及动物实验探究五灵胶囊抗肝纤维化的潜在作用机制。首先通过中药系统药理学数据库与分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)、中医药综合数据库(Traditional Chinese Medicines Integrated Database,TCMID)和GeneCards等数据库,以及文献检索获取五灵胶囊抗肝纤维化的化学成分与作用靶点,采用STRING数据库和Cytoscape 3.9.1软件对交集靶点进行蛋白-蛋白互作(protein-protein interaction,PPI)网络分析,筛选出核心靶点,并对核心靶点进行基因本体(Gene Ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析,进一步构建“药物-核心成分-靶点-通路-疾病”网络,随后利用AutoDock Vina软件对核心成分与核心靶点进行分子对接,预测其抗肝纤维化的潜在作用机制。最后构建四氯化碳(CCl_(4))诱导的肝纤维化大鼠模型,观察大鼠一般体征和肝组织形态,采用苏木精-伊红(HE)及Masson染色对肝组织切片进行分析,并通过ELISA、实时荧光PCR等研究五灵胶囊对炎症因子、羟脯氨酸(HYP)水平及核心靶点的作用。筛选得到五灵胶囊化学成分445个,其对应潜在靶点3882个,与1240个肝纤维化疾病靶点相交,筛选得到TNF、IL6、INS、PIK3CA等47个核心靶点。GO功能和KEGG通路富集分析得知,核心靶点主要影响细胞刺激反应过程、代谢调节过程,涉及癌症、PI3K-Akt、MAPK等信号通路。分子对接结果显示,五灵胶囊的核心成分赤芝酸K、灵芝酸B、赤芝酸N、柴胡皂苷Q2、新隐丹参酮等与核心靶点TNF、IL6、PIK3CA均有较高的亲和力。动物实验结果显示,五灵胶囊可以减少大鼠肝脏中脂肪空泡、炎症浸润以及胶原沉积,降低炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)及HYP水平,下调PI3K、Akt mRNA的表达量。结果表明,五灵胶囊可能通过调控PI3K-Akt信号通路,降低TNF-α、IL-6炎症因子水平,抑制胶原过度沉积,达到抗肝纤维化的作用。

关键词：肝纤维化五灵胶囊网络药理学分子对接动物实验 PI3K-Akt信号通路

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肝纤维化小鼠模型研究现状

中国比较医学杂志 2022年第2期32卷 105-110页

作者：王娟杨晶晶周仁鹏胡伟鲁超安徽医科大学第二附属医院药物临床试验研究中心合肥230601 安徽医科大学药学院合肥230032 安徽理工大学安徽淮南232001

肝纤维化是肝病领域研究的热点问题,其模型的制备有助于探究发病机理。本论文综述了目前报道的十种常用的肝纤维化小鼠模型,讨论了各自模型的成模原理、造模途径、模型效果、优缺点和用途,比较不同小鼠模型的异同,旨在为模型的选择提供... 详细信息

肝纤维化是肝病领域研究的热点问题,其模型的制备有助于探究发病机理。本论文综述了目前报道的十种常用的肝纤维化小鼠模型,讨论了各自模型的成模原理、造模途径、模型效果、优缺点和用途,比较不同小鼠模型的异同,旨在为模型的选择提供依据,为肝纤维化的研究方向提供参考。

关键词：肝纤维化小鼠动物模型