中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂sivelestat对HFpEF小鼠心脏纤维化的作用

作     者：甘静 张克 杜函霖 林灼锋 吴震 GAN Jing;ZHANG Ke;DU Hanlin;LIN Zhuofeng;WU Zhen

作者机构：中山大学附属第三医院心血管内科广东广州510630 广东医科大学心血管代谢病创新中心广东东莞523808 

出 版 物：《中国病理生理杂志》 (Chinese Journal of Pathophysiology)

年 卷 期：2025年第41卷第1期

页      面：11-18页

核心收录：

学科分类：0710[理学-生物学] 1002[医学-临床医学] 1001[医学-基础医学(可授医学、理学学位)] 07[理学] 071009[理学-细胞生物学] 09[农学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 100104[医学-病理学与病理生理学] 0901[农学-作物学] 090102[农学-作物遗传育种] 10[医学] 

基　　金：广东省自然科学基金资助项目(No.2020A1515010362) 

主　　题：中性粒细胞弹性蛋白酶 sivelestat 射血分数保留型心力衰竭 心脏纤维化 

摘      要：目的:观察中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)抑制剂sivelestat对射血分数保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)小鼠心脏组织病理结构变化的影响。方法:8周龄C57BL/6J小鼠随机分为对照组(n=5)、模型组(n=6)和治疗组(n=18)。采用高脂饮食加N^(G)-硝基-L-精氨酸甲酯(N^(G)nitro-L-arginine methyl ester,L-NAME)联合造模的方法建立HFpEF小鼠模型。治疗组分为3组(n=6),按照12.5、25和50 mg·kg^(-1)·d^(-1)的剂量腹腔注射sivelestat,对照组和模型组注射等体积的生理盐水,连续给药12周。使用小动物超声检测小鼠心功能的变化;计算小鼠肺脏重量(lung weight,LW)与胫骨长度(tibial length,TL)的比值(LW/TL)以评估肺水肿;进行运动疲劳测试评估运动不耐受程度;通过HE、小麦胚芽凝集素、二氢乙啶及天狼星红染色依次评估心脏整体病理变化、心肌细胞横截面积、氧化应激水平及心脏纤维化面积;通过Western blot检测纤维化相关蛋白的表达。结果:与模型组比较,不同浓度的sivelestat可显著改善HFpEF小鼠心脏舒张功能,表现为E波/A波比值(E/A)增加和E波/e 波比值(E/e )降低(P0.05);LW/TL降低,肺充血及运动不耐受减轻(P0.05);心脏重量(heart weight,HW)与TL的比值(HW/TL)降低,心脏整体和心肌细胞横截面积减小,心脏肥大显著减轻(P0.05);此外,心肌纤维化及活性氧水平也显著降低(P0.05)。结论:抑制NE可抑制HFpEF引起的小鼠心脏舒张功能障碍和心脏纤维化,从而对心脏具有保护效应。