基于散发耳聋核心家系的基因新发突变（DNM）特征分析及遗传咨询策略

作     者：关静 吴萧男 李进 谌国会 王洪阳 王秋菊 

作者机构：中国人民解放军总医院第六医学中心耳鼻咽喉头颈外科医学部 国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心 

出 版 物：《遗传》 (Hereditas(Beijing))

年 卷 期：2025年

核心收录：

学科分类：1002[医学-临床医学] 100213[医学-耳鼻咽喉科学] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学项目(编号:82271171 82271189 82222016)资助 

主　　题：散发性耳聋 新发突变 遗传咨询 年龄因素 生育健康 

摘      要：新发突变（de novo mutation, DNM）是导致散发耳聋的重要遗传因素，也是复杂耳聋综合征发病的重要致病原因。为了分析散发耳聋DNM遗传学特征及其致病因素，本文以2015年10月～2023年10月纳入“中国聋病基因组计划的410个散发耳聋核心家系为对象，对收集到的先证者及其父母的临床信息进行了回顾性分析，同时通过靶向捕获高通量测序、线粒体基因组及全基因组拷贝数变异检测，进行了“父+母+先证者核心家系遗传学比对分析，应用同源等位基因检测方法来计算DNM先证者核心家系成员之间关系系数。结果发现，这些散发耳聋核心家系中有7.3%(30例)先证者携带17种常染色体显性基因新发SNV、Indel和1种新发拷贝数变异，涵盖所有DNM类型，其中WFS1 c.2051CT、ATP1A3 c.2452GA、ACTG1c.94CT是散发耳聋中常见DNM，基因型CT变异占比最高（34.6%）；临床特征分析也显示有56.7%(17/30)先证者为非综合征性耳聋，但其中有半数以上（52.9%,9/17）携带明确与“综合征性耳聋相关的致病基因型，可能存在暂时性“拟非综合征性耳聋表型特征。本组30例先证者父母的平均生育年龄分别为29.4岁和28.3岁，其中父亲或母亲生育年龄≥35岁的各占13.3%；同时在遗传咨询的先证者家庭结构中，63.3%为独生子女家庭且有明确再生育意愿，16.7%先证者父母为孕育“二孩产前遗传咨询。遗传咨询时，需要以“父+母+先证者核心家系为单位进行检测，以便分析DNM在聋病发生中的遗传贡献度；由于DNM发生与父母生育年龄的增加存在一定相关性，因此对于已生育DNM散发耳聋患者家庭，还需要采集听力健康父母的生育年龄及孕产史等临床信息，当这些家庭再生育时建议受孕后进行已明确DNM致病变异的产前诊断并重视妊娠结局。