ABR功能与胆碱能抗炎通路

作     者：苏定冯 

作者机构：第二军医大学药理学教研室上海200433 

出 版 物：《中国药理学通报》 (Chinese Pharmacological Bulletin)

年 卷 期：2015年第31卷第B11期

页      面：28-29页

核心收录：

学科分类：1001[医学-基础医学(可授医学、理学学位)] 100104[医学-病理学与病理生理学] 10[医学] 

主　　题：胆碱能抗炎通路 ABR功能 α7烟碱型乙酰胆碱受体 心脑血管疾病 动脉压力感受性反射 动脉粥样硬化 内毒素休克 人工合成品 

摘      要：长期以来,我们致力于对动脉压力感受性反射（arterialbaroreflex,ABR）的研究.ABR是心血管活动最重要的调节机制,我们发现ABR功能低下导致许多心脑血管疾病的预后不良,包括心肌梗死、心力衰竭、脑卒中、动脉粥样硬化、高血压的器官损伤、心律失常、内毒素休克等.同时,我们用药物改善ABR功能,就能改善这些心脑血管疾病的预后.因此,我们提出改善ABR功能是心脑血管疾病防治的新策略.我们对一系列作用于心血管系统的药物进行了研究,发现改善ABR功能作用最强的是酮色林.动物实验中,酮色林能够改善各种原因引起的ABR功能低下.酮色林可以改善心肌梗死、内毒素休克的预后,减轻动脉粥样硬化,延缓脑卒中的发生,治疗心力衰竭.对酮色林的新用途,我们申请了一系列的专利.作为先导化合物,我们合成了一系列衍生物,进行优选.ABR是一个很复杂的反射弧,有5个环节.我们发现,改善ABR功能的主要环节在中枢,涉及的受体是5HT-2A受体.ABR功能低下导致心脑血管疾病预后不良的分子机制是什么？二十多年来这个问题一直在困扰着该领域的专家们.经过多年努力,我们课题组终于给出了答案：链接ABR功能与心血管疾病预后的关键分子是乙酰胆碱,关键受体是α7烟碱型乙酰胆碱受体（简称α7受体）.我们发现,激活α7受体后有四大作用：抗炎、抗细胞凋亡、抗氧化应激、促进血管新生.这些作用与改善ABR功能见到的作用完全重合.用α7受体阻断剂和基因敲除小鼠进行的系列研究确认了α7受体是心血管疾病防治的新靶点.山莨菪碱是中国科学家1965年从茄科植物唐古特莨菪中提取出的生物碱,其人工合成品为654.2.山莨菪碱用于治疗休克取得了很好的效果.但是其作用的分子机制还不清楚.我们实验室前期的研究发现了山莨菪碱通过阻断M胆碱受体,使体内更多的乙酰胆碱作用于巨噬细胞尼古丁α7受体,加强了乙酰胆碱对α7受体的激活作用.但是,临床上单独使用山莨菪碱存在用药剂量大,容易产生副作用的缺点.我们将山莨菪碱和新斯的明联合使用,协同激活胆碱能抗炎通路,以增强其疗效,降低其副作用.创制的新药取名新斯莨菪碱,可用于急性脑卒中的救治和挤压综合征的救治.该新药已经被国家药审办受理,待批临床试验.同时,一系列α7受体的激动剂正在合成和筛选.