蛋白水解靶向嵌合体类药物及其潜在风险分析

作     者：姜海伦 周辛波 肖典 钟武 李松 JIANG Hailun;ZHOU Xinbo;XIAO Dian;ZHONG Wu;LI Song

作者机构：军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心北京100850 

出 版 物：《中国药物警戒》 (Chinese Journal of Pharmacovigilance)

年 卷 期：2024年第21卷第7期

页      面：730-734页

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学基金资助项目(L2324220) 

主　　题：靶向蛋白质降解 蛋白水解靶向嵌合体 潜在风险 蛋白质组学 安全性 

摘      要：目的介绍靶向蛋白质降解(TPD)技术中“蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)技术的作用机制和设计原理,讨论现有基于PROTACs技术药物的潜在风险及解决方案,以期为新型、高效且安全性较高的PROTACs类药物研发提供参考。方法分析近年来已发表的相关文献信息,归纳PROTACs技术的作用机制、各组成部分的设计原理、已发现的潜在风险及已报道的应对策略。结果对PROTACs类药物的设计,多从靶蛋白结合分子的溶剂暴露区域选择合适的位点与连接链结合,同时该设计应基于高分辨率的晶体结构,并且应避免小分子与靶蛋白的结合亲和力发生变化;在E3连接酶及其配体选择上,多是先从使用较为广泛的CRBN和VHL连接酶配体开始进行逐步筛选;在连接链设计上,多是从柔性PEG类链开始筛选;在潜在风险上,PROTACs类药物存在如过度降解、脱靶毒性、Hook效应、代谢产物毒性、醛氧化酶参与代谢、linker断裂型产物毒性等问题。结论建议将PTOTACs化合物视为整体看待,灵活应用蛋白质组学等技术方法,预防与监测分析该类化合物的代谢产物毒性,为开发活性更好、安全性更高的PROT ACs药物奠定基础。