丁酸钠与索拉非尼可能通过YAP诱导铁死亡协同抑制肝癌细胞增殖

作     者：何华星 刘璐琳 刘颖茵 陈纳川 孙素霞 HE Huaxing;LIU Lulin;LIU Yingyin;CHEN Nachuan;SUN Suxia

作者机构：南方医科大学公共卫生学院营养与食品卫生学系广东广州510515 

出 版 物：《南方医科大学学报》 (Journal of Southern Medical University)

年 卷 期：2024年第44卷第7期

页      面：1425-1430页

核心收录：

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学基金(81773429) 广东省自然科学基金(2022A1515011631,2024A1515012175) 

主　　题：丁酸钠 索拉非尼 肝癌 铁死亡 YAP 细胞增殖 

摘      要：目的探讨丁酸钠(NaB)联合索拉非尼(Sora)是否协同诱导铁死亡抑制肝癌细胞增殖及其机制。方法CCK8、平板克隆实验和倒置光学显微镜观察探讨NaB或(和)Sora对HepG2肝癌细胞增殖活性的影响;GSH法和C11-BODIPY 581/591检测NaB或(和)Sora是否诱导HepG2细胞发生铁死亡;公共数据库TCGA分析肝癌组织与正常组织中YAP基因表达差异;Western blotting检测NaB或(和)Sora对HepG2细胞中YAP蛋白表达及其磷酸化水平的影响。结果CCK8结果显示,2 mmol/L NaB联合Sora可显著降低HepG2肝癌细胞对Sora的IC50(P0.001),联合指数法证实Sora与NaB联合具有协同作用(CI1),铁死亡抑制剂(Fer-1)和YAP激活剂(XMU)则可逆转NaB联合Sora对HepG2细胞的增殖抑制作用(P0.001、P0.001);平板克隆实验结果显示,相较NaB或Sora单独处理,NaB联合Sora可显著抑制HepG2细胞克隆球形成(P0.01,P0.01);形态学观察结果显示,NaB或Sora单独处理均可使HepG2细胞分散,形态皱缩且数量减少,而两者联合处理可加剧这一现象;GSH法和C11-BODIPY 581/591检测结果显示,较NaB或Sora单独处理,NaB联合Sora可进一步降低细胞内GSH水平(P0.001,P0.05)和脂质ROS水平(P0.05,P0.01),Fer-1和XMU可逆转NaB联合Sora对HepG2细胞内GSH水平的下调作用(P0.001,P0.01)和脂质ROS水平的上调作用(P0.01,P0.05);TCGA分析结果显示,肝癌组织与正常组织相比YAP mRNA高表达(P0.001);Western blotting结果显示,较NaB或Sora单独处理,NaB联合Sora进一步下调HepG2细胞YAP蛋白表达水平(P0.05,P0.05),上调YAP蛋白磷酸化水平(P0.05,P0.01)。结论NaB联合Sora可能通过抑制YAP诱导铁死亡,进而协同抑制肝癌细胞增殖。