直肠癌炎症蛋白因子的遗传驱动:孟德尔随机化方法在临床预后研究中的应用

作     者：李和平 李高桦 张学华 王亚楠 LI Heping;LI Gaohua;ZHANG Xuehua;WANG Yanan

作者机构：南方医科大学南方医院普通外科广东广州511340 

出 版 物：《南方医科大学学报》 (Journal of Southern Medical University)

年 卷 期：2024年第44卷第7期

页      面：1361-1369页

核心收录：

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

基　　金：广东省胃肠道肿瘤精准医学重点实验室(2020B121201004) 广东省重大人才项目(2019JC05Y361) 广东省区域联合基金(2020A1515110140) 广州市科技计划项目(202206011130280011) 

主　　题：直肠癌 炎症蛋白因子 孟德尔随机化 临床研究 

摘      要：目的 利用孟德尔随机化(MR)方法,探索炎症蛋白因子与直肠癌风险之间的因果关系,为直肠癌的预防和治疗提供新的策略。方法 从全基因组关联分析(GWAS)数据集中选取与直肠癌相关的信息,使用91个炎症蛋白因子作为暴露变量。采用双样本MR分析模型评估炎症蛋白因子与直肠癌的因果联系,并通过异质性、多效性和敏感性分析评估结果的稳健性。使用5种MR分析模型,包括逆方差加权法(IVW)、加权中位数法(Weighted median)、模型选择法(MR-Egger)、简单模型法和加权模型法。选择2021年12月~2023年12月南方医科大学南方医院收治的86例未经治疗的直肠腺癌患者开展临床研究,使用RTqPCR技术定量分析程序性死亡配体1(PD-L1)、轴突诱导蛋白1(AXIN1)和β-神经生长因子(β-NGF)基因表达,使用Spearman秩相关系数分析基因表达与临床特征(包括吸烟情况、肿瘤最大直径、是否有转移、肿瘤-淋巴结-转移分期、分化程度和病理分型)之间的相关性。结果 MR分析显示AXIN1(OR=0.866,95%CI:0.754-0.994,P=0.040;IVW模型)、β-NGF(OR=0.914,95%CI:0.843-0.990,P=0.028;IVW模型)(OR=0.884,95%CI:0.784-0.998,P=0.047,Weighted median模型)和PD-L1(OR=0.903,95%CI:0.824-0.989,P=0.028,IVW模型)风险降低有与直肠癌显著的因果关系。研究中不存在异质性(IVW法和MR Egger法检测的P0.05),不存在多效性(P0.05),模型稳定。敏感性分析显示,AXIN1、β-NGF和PD-L1的剩余单核苷酸多态性(SNP)效应值的均值分别为-0.1425、-0.0973和-0.1011,均与各自的主效应值-0.144、-0.1和-0.1接近,验证了结果的可靠性。临床研究显示,PD-L1基因的表达量与直肠癌的TNM分期显著相关,尤其是在TNM分期Ⅳ期患者中,PD-L1的表达量显著高于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期(P=0.007)。AXIN1和β-NGF基因的表达量与肿瘤的分化程度显著相关;低分化的直肠癌样本中,AXIN1和β-NGF的表达量显著高于中分化和高分化样本(P0.001)。结论 炎症蛋白因子AXIN1、β-NGF和PD-L1的水平降低与直肠癌风险降低有显著的因果关系,且这些因子的表达量与直肠癌的TNM分期和肿瘤分化程度相关,可能是直肠癌治疗和预防的新靶点。