磷脂酶A2-重活化剂复合物治疗有机磷中枢中毒的研究

作     者：曹文缤 王淋 隋昕 骆媛 杨军 王永安 CAO Wenbin;WANG Lin;SUI Xin;LUO Yuan;YANG Jun;WANG Yong′an

作者机构：军事科学院军事医学研究院北京100850 

出 版 物：《军事医学》 (Military Medical Sciences)

年 卷 期：2024年第48卷第6期

页      面：414-420页

核心收录：

学科分类：1002[医学-临床医学] 1009[医学-特种医学] 10[医学] 

主　　题：神经性毒剂 有机磷化合物 磷脂酶A2 乙酰胆碱酯酶 重活化 

摘      要：目的 利用磷脂酶A2(PLA2)开放血脑屏障(BBB)的特性,促使抗毒药物酰胺磷定(HI-6)进入中枢起效,为治疗中枢神经系统中毒提供新的研究思路。方法 通过体外释放和体外稳定性实验等方法,对复合物(PLA2+HI-6)的组分进行物理性质表征。利用荧光素钠模拟水溶性药物进行荧光染色,通过评价脑组织荧光病理,定性考察复合物的中枢递送能力。通过激光共聚焦显微镜下碘化丙啶染色,定性观察PLA2对细胞膜通透性的影响。通过建立梭曼染毒小鼠模型,评价复合物对抗有机磷中枢中毒效果:(1)测定小鼠脑乙酰胆碱酯酶重活化率;(2)观察小鼠脑组织病理切片;(3)统计不同处理组小鼠生存时间。分别从细胞水平和动物水平评价PLA2的安全性。结果体外释放和体外稳定性实验结果表明,加入PLA2并不影响HI-6的释放和降解。在动物水平,PLA2有助于荧光素钠进入脑组织被细胞摄取,表现出良好的中枢递送能力。PLA2与HI-6药物组合将染毒小鼠脑内乙酰胆碱酯酶的重活化率提升至50%,相比于单独给药HI-6,提高约12倍。小鼠脑组织病理结果显示,复合物能有效对抗神经毒剂中毒引起的中枢神经系统损伤,并在3倍染毒致死剂量下显著延长小鼠存活时间,同时明显缓解中枢中毒症状。递送机制研究发现,复合物通过增加细胞膜通透性,经跨细胞途径实现中枢递送。细胞水平和动物水平的安全性实验表明,PLA2在该研究中的使用剂量安全可靠,未造成不良反应。结论 该研究以PLA2为开放材料和小分子药物HI-6组合,成功构建一种能够有效穿透BBB的复合物PLA2-HI-6。该复合物具备一定中枢靶向性,能显著提高神经毒剂中毒后脑中乙酰胆碱酯酶重活化率,为解决有机磷中枢中毒救治难题提供了参考。