p38 MAPK信号调控铁死亡参与运动改善T2DM小鼠非酒精性脂肪性肝病

作     者：张宝文 李颖 高原 盛科研 王志 寇现娟 

作者机构：武汉体育学院运动医学院 运动训练监控湖北省重点实验室 

出 版 物：《生物化学与生物物理进展》 (Progress in Biochemistry and Biophysics)

年 卷 期：2024年

核心收录：

学科分类：1002[医学-临床医学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学基金项目(No.81601228) 教育部人文社会科学研究规划基金(No.21YJA890014)资助项目 

主　　题：跑台运动 非酒精性脂肪性肝病 铁死亡 p38 MAPK 糖尿病 

摘      要：目的 从运动调控细胞铁死亡的角度，探究8周跑台运改善T2DM合并NAFLD小鼠肝细胞脂肪变性的分子机制。方法选取8只8周龄健康m/m小鼠作为Con组，32只同周龄db/db小鼠被随机分为db/db组、db+Exe组、db+SB203580组及db+Exe+SB203580组，每组8只。db+Exe组、db+Exe+SB203580组进行持续8周的中等强度跑台运动干预(40 min/d，5 d/w)，db+SB203580组及db+Exe+SB203580组进行8周的p38 MAPK抑制剂SB203580腹腔注射处理(5 mg/kg，5 d/w)，实验期间每周定时检测小鼠体重及空腹血糖。8周干预结束后，油红O及HE染色观察小鼠肝脏病理性改变状况；相应的ELISA试剂盒测定血脂、肝功能、肝脏铁离子及氧化应激水平；qRT-PCR测定脂肪合成及氧化应激相关mRNA转录水平；免疫组织化学染色观察铁死亡相关蛋白的表达水平；Western blot检测肝组织中脂质合成及铁死亡相关蛋白表达水平。结果 8周跑台运动降低了db/db小鼠体重、血糖、肝指数及血脂水平，改善其肝脏脂肪变性，下调肝组织Fe2+、MDA、MCP-1、IL-6、SREBF1、ACC1表达水平，并上调了db/db小鼠肝组织中GSH含量及铁死亡相关蛋白NRF2、HO-1、SLC7A11、GPX4蛋白表达水平。运动联合p38 MAPK抑制剂干预显著下调db/db小鼠肝组织ACC1、MCP-1、IL-6的mRNA及Fe2+、MDA水平，并上调GSH水平。然而，与跑台运动组相比，运动联合p38 MAPK抑制剂组小鼠肝脏内Fe2+、MDA、MCP-1、SREBF1表达显著上升，GSH及铁死亡相关蛋白表达水平显著下降。此外，与单纯抑制剂组相比，运动联合抑制剂干预组小鼠肝组织铁蓄积及脂质过氧化现象明显改善。结论 8周跑台运动可能是通过p38 MAPK依赖途径抑制肝细胞铁死亡，缓解肝细胞脂质过氧化及脏脂肪变性，从而改善T2DM小鼠NAFLD。