大黄酚改善缺血再灌注诱导的急性肾损伤的机制研究

作     者：杨雪 王燕青 邓敏 铁璐 李琳琳 YANG Xue;WANG Yan-qing;DENG Min;TIE Lu;LI Lin-lin

作者机构：新疆医科大学药学院新疆乌鲁木齐830017 北京大学基础医学院北京100191 广州中医药大学基础医学院广东广州510006 新疆天然药物活性组分与释药技术重点实验室新疆乌鲁木齐830017 

出 版 物：《药学学报》 (Acta Pharmaceutica Sinica)

年 卷 期：2024年第59卷第5期

页      面：1295-1305页

核心收录：

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

基　　金：新疆维吾尔自治区重点研发项目(2023B02010) 中央引导地方科技发展资金项目 

主　　题：大黄酚 急性肾损伤 缺血再灌注损伤 网络药理学 线粒体 

摘      要：肾脏缺血再灌注损伤(ischemic reperfusion injury,IRI)是导致急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)的主要原因,预后不良且死亡率高。有报道提示大黄酚具有肾脏保护作用,但其对IRI的影响及机制尚不清楚。本研究旨在探索大黄酚对IRI诱导的AKI的影响及其作用机制。通过建立小鼠单侧肾脏IRI模型,观察肾脏组织病理变化,检测血清中肌酐、尿素氮水平及肾组织中细胞凋亡、线粒体自噬相关蛋白的表达;建立肾小管上皮细胞(human kidney-2,HK-2)缺氧复氧(hypoxia/reoxygenation,H/R)模型,测定其线粒体膜电位水平及活性氧含量;筛选大黄酚与AKI的相关作用靶点并进行功能富集分析,对核心靶点、关键通路进行验证。动物实验经北京大学实验动物伦理委员会批准(编号:LA2021503)。结果显示,与假手术组相比,IRI组小鼠血清肌酐、尿素氮水平升高,肾组织结构明显遭到破坏,肾损伤分子(KIM1)、凋亡相关蛋白(cleaved-caspase 3、caspase 3、cytochrome C)、线粒体自噬蛋白(PINK1)表达增加,而大黄酚可呈剂量依赖性地改善上述病理变化,并能够显著提高H/R条件下HK-2细胞线粒体膜电位,抑制活性氧产生;通过网络药理学分析发现HSP90AA1和PIK3R1为关键靶点,主要富集于磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide 3 kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)通路,验证发现大黄酚能够显著降低H/R条件下HK-2细胞HSP90AA1和PIK3R1 mRNA水平,并增加p-PI3K、PI3K、p-Akt和Akt蛋白表达水平。综上,大黄酚可能通过靶向调节HSP90AA1、PIK3R1,并活化PI3K/Akt通路,减少细胞凋亡,调节线粒体自噬,提高线粒体膜电位,抑制活性氧产生,进而改善由IRI诱导的AKI,为急性肾损伤提供了潜在治疗方案。