基于计算机辅助药物设计方法探究敦煌消痹止痛酊治疗骨关节炎的物质基础

作     者：邱璐 靳晓杰 张敏 姚娟 张依茜 李咪 后叶虎 刘昊 林佳 王姣 刘永琦 QIU Lu;JIN Xiaojie;ZHANG Min;YAO Juan;ZHANG Yixi;LI Mi;HOU Yehu;LIU Hao;LIN Jia;WANG Jiao;LIU Yongqi

作者机构：甘肃中医药大学甘肃省高校重大疾病分子医学与中医药防治研究重点实验室兰州730000 甘肃中医药大学药学院兰州730000 甘肃中医药大学敦煌医学与转化教育部重点实验室兰州730000 

出 版 物：《中国现代应用药学》 (Chinese Journal of Modern Applied Pharmacy)

年 卷 期：2023年第40卷第17期

页      面：2329-2340页

核心收录：

学科分类：1008[医学-中药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学基金项目(81960823) 敦煌医学与转化教育部重点实验室开放课题(DHYX18-09) 甘肃省教育厅高等学校产业支撑计划项目(2020C-15) 2023年陇原青年创新创业人才项目(甘组通字20号) 甘肃省优秀研究生“创新之星”项目(2022CXZX-757,2022CXZX-763) 

主　　题：敦煌消痹止痛酊 骨关节炎 皮肤渗透性 酶活性测定 分子对接 分子动力学模拟 软骨外植体 

摘      要：目的采用皮肤渗透性参数计算、复杂网络分析、分子对接、分子动力学模拟等计算机辅助药物设计结合化学分析、体外生物试验的“干湿结合策略探究敦煌消痹止痛酊治疗骨关节炎(osteoarthritis,OA)的物质基础。方法选择被实验证实的中药来源的可透皮化合物,利用Schr?dinger软件Qikprop模块进行皮肤渗透性参数计算,建立透皮参数范围标准,并筛选敦煌消痹止痛酊中满足条件的化合物。对敦煌消痹止痛酊进行功效分组,通过靶点反向预测-复杂网络分析-KEGG通路富集分析探讨不同功效组治疗OA的潜在靶点及KEGG通路。采用分子对接的方法对方中符合皮肤渗透性参数范围的成分进行虚拟筛选,挑选化合物进行酶活性测定、ADMET计算、皮肤渗透性测定、细胞试验、外植体试验研究。结果全方得到潜在透皮成分为69个,复杂网络分析结果显示活血组治疗OA的特有靶点主要为VEGFA、IGF1R及HIF-1α等,主要KEGG通路为Ras、RAP1等。清热组治疗OA的特有靶点主要为TLR9、IL-6及ADAMTS5等,主要KEGG通路涉及TNF、NF-κB等信号通路;分子对接-酶活性-细胞试验结果显示,升麻素、欧前胡素和香草酸对COX-2具有抑制活性,可以抑制软骨细胞PGE2的合成。在软骨外植体模型中,升麻素可以有效缓解软骨损伤;体外透皮试验显示,升麻素12 h内皮肤累积渗透量达到128.1μg·cm-2,透皮吸收百分率为28.2%。分子动力学模拟结果显示,升麻素与COX-2的氨基酸残基TYR 355、LEU 384、SER 530形成较为稳定的氢键作用,与PHE 518形成较为稳定的疏水相互作用。结论本研究采用计算机辅助药物设计联合多种化学生物实验技术的“干湿结合策略初步阐明了敦煌消痹止痛酊治疗OA的物质基础,为外用中药的研究提供参考。