柠檬苦素抑制凋亡、促进自噬并通过PPARα促进脂肪酸氧化代谢改善非酒精性脂肪性肝病

作     者：查杨 张丰 周洁 张爽 段亚君 ZHA Yang;ZHANG Feng;ZHOU Jie;ZHANG Shuang;DUAN Ya-jun

作者机构：合肥工业大学食品与生物工程学院安徽合肥230601 中国科学技术大学第一附属医院(安徽省立医院)安徽合肥230022 

出 版 物：《药学学报》 (Acta Pharmaceutica Sinica)

年 卷 期：2023年第58卷第8期

页      面：2402-2414页

核心收录：

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学基金资助项目(8217130156) 中央高校基本科研业务费专项资金(JZ2023HGTB0288) 

主　　题：非酒精性脂肪性肝病 柠檬苦素 过氧化物酶体增殖物激活受体α 氧化代谢 凋亡 自噬 

摘      要：非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是临床上十分常见的慢性肝病,严重的还会进一步发展成肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌、肝衰竭。柠檬苦素(limonin)是一种天然含呋喃环的三萜类化合物,既往研究发现柠檬苦素具有良好的抗炎镇痛、保护肝脏的功能,然而柠檬苦素对于NAFLD的作用机制尚未明确。基于此,本文采用高脂食物(high fat diet,HFD)喂食C57BL/6J雄性小鼠构建NAFLD模型(实验获得合肥工业大学动物伦理委员会批准,批准号为HFUT20220429001),并添加柠檬苦素以灌胃(i.g.)的给药形式进行治疗。实验结果显示,HFD可以诱导典型的NAFLD表型,包括小鼠肝脏功能受损,脂肪积累增加,血清中天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)水平上升;给予造模小鼠柠檬苦素(50和100 mg·kg^(-1))10周进行治疗,发现柠檬苦素可以恢复血脂异常并改善小鼠肝细胞内脂肪过度堆积。此外,本研究利用人肝癌细胞系HepG2细胞进行体外实验,发现柠檬苦素能够促进HepG2细胞氧化代谢和自噬相关基因的表达并抑制凋亡;机制上,柠檬苦素通过过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)促进氧化代谢基因过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的转录辅助活化因子(PGC1α)和肉毒碱棕榈酰基转移酶1α(CPT1α)的表达来改善HFD诱导的NAFLD。以上结果显示,柠檬苦素可以抑制凋亡、促进自噬并通过PPARα促进脂肪酸氧化代谢来改善NAFLD。