黄葵总黄酮对CYP450酶的抑制作用

作     者：许瑶 彭英 王广基 孙建国 XU Yao;PENG Ying;WANG Guangji;SUN Jianguo

作者机构：中国药科大学药物代谢动力学重点实验室南京210009 

出 版 物：《中国药科大学学报》 (Journal of China Pharmaceutical University)

年 卷 期：2023年第54卷第2期

页      面：208-217页

核心收录：

学科分类：1006[医学-中西医结合] 10[医学] 100602[医学-中西医结合临床] 

基　　金：中国医学科学院医学与健康科技创新工程资助项目(No.2021-I2M-5-011)。 

主　　题：黄葵总黄酮 CYP450酶 抑制动力学 药代动力学 甲苯磺丁脲 

摘      要：研究黄葵总黄酮对人肝微粒体中细胞色素P450(CYP450)酶不同亚型的影响机制并在大鼠体内对受抑制最为显著的CYP2C9亚型进行验证。利用HPLC-MS/MS技术,通过鸡尾酒法在体外评估黄葵总黄酮对人CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP1A2和CYP2D6的抑制效应,考察其抑制机制,计算酶抑制动力学参数。在大鼠体内通过比较单次或多次给药200 mg/kg黄葵总黄酮与等剂量CMC-Na后甲苯磺丁脲的药代动力学行为差异,评估黄葵总黄酮对大鼠CYP2C11酶(CYP2C9同工酶)的影响。结果表明黄葵总黄酮对CYP2C9和CYP2E1存在显著抑制作用,IC_(50)分别为3.22和8.64μg/mL,对其他亚型也表现出一定的抑制作用,IC_(50)介于20~30μg/mL。黄葵总黄酮并非为潜在的时间依赖性抑制剂,它能竞争性抑制CYP2E1和CYP2C9,抑制常数Ki分别为3.84和6.33μg/mL,对CYP3A4介导的睾酮-6β-羟基化和咪达唑仑-4-羟基化的抑制方式为非竞争性抑制,Ki分别为7.37和3.32μg/mL,同时它也是CYP1A2、CYP2D6和CYP2C19的非竞争性抑制剂,Ki分别为8.66、11.49和21.94μg/mL。在大鼠体内,黄葵总黄酮并没有引起大鼠体内CYP2C11探针底物甲苯磺丁脲药动学行为的改变,但影响了其代谢物4-羟基甲苯磺丁脲的AUC_(0-t)、c_(max)等参数(P0.05)。因此在临床研究中应当考察可能存在的CYP450酶介导的药物-药物相互作用。