鼠双微染色体2作为肿瘤治疗新靶点的研究进展

作     者：王多多 翁勤洁 张蕾 何俏军 杨波 WANG Duo-Duo;WENG Qin-Jie;ZHANG Lei;HE Qiao-Jun;YANG Bo

作者机构：浙江大学药学院药理毒理与生化药学研究所浙江杭州310058 

出 版 物：《中国药理学与毒理学杂志》 (Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology)

年 卷 期：2009年第23卷第3期

页      面：232-236页

核心收录：

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学基金资助项目(30672484)~~ 

主　　题：原癌基因蛋白质c-mdm2 肿瘤抑制蛋白P53 肿瘤 nutlins 

摘      要：鼠双微染色体2(mdm2)是一种进化保守的癌基因,其编码蛋白参与细胞调控的多条通路,在肿瘤的发生和发展过程中发挥重要作用。很多人类肿瘤中都存在着mdm2基因扩增和(或)MDM2蛋白的过度表达。MDM2主要通过与P53蛋白中Phe19,Trp23和Leu26位点的结合参与MDM2-P53作用的负反馈环。P53蛋白可以促进MDM2的表达,而MDM2则可以通过与P53蛋白的结合介导其出核,减弱其转录活性,并促进其降解,发挥P53依赖性的MDM2活性作用。同时,MDM2还可以通过与P21蛋白、早幼粒细胞白血病蛋白、成视网膜细胞瘤蛋白Rb等的结合而不依赖于P53促进肿瘤的生长。低氧环境及肿瘤抑制因子PTEN、抑癌蛋白ARF等刺激因子均可以通过对MDM2的活性调控影响MDM2的功能发挥。在此基础上,针对MDM2-P53之间相互作用的化合物研究受到了较大关注。其中MDM2特异性拮抗剂nutlins高度模拟了P53肽段进而与P53竞争结合MDM2表面的P53口袋域,干扰MDM2-P53的相互作用,从而导致了P53的稳定以及P53通路的激活。关于nutlins在肿瘤细胞周期、凋亡、新生血管形成及药物合用等方面的研究结果表明,其作为分子工具可有效地抑制或阻断MDM2作用,为肿瘤的治疗提供了全新的思路和策略。