雷帕霉素激活M2巨噬细胞自噬影响大肠癌放射敏感性的研究

作     者：邵乐宁 朱宝松 杨晓东 曹建平 邢春根 Shao Lening;Zhu Baosong;Yang Xiaodong;Cao Jianping;Xing Chungen

作者机构：苏州大学附属第二医院胃肠外科苏州215004 苏州市中医医院苏州215007 苏州大学放射医学与防护学院放射医学与辐射防护国家重点实验室苏州215123 

出 版 物：《中华放射医学与防护杂志》 (Chinese Journal of Radiological Medicine and Protection)

年 卷 期：2022年第42卷第9期

页      面：657-663页

核心收录：

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

基　　金：省部共建放射医学与辐射防护国家重点实验室开放课题(GZK1202010 GZK1202021) 

主　　题：雷帕霉素 M2巨噬细胞 自噬 大肠癌 放射敏感性 

摘      要：目的探讨雷帕霉素(RAP)激活M2巨噬细胞(type-Ⅱmacrophage)自噬对大肠癌移植瘤放射敏感性的影响。方法经佛波酯(PMA)单独及联合人重组白介素4(IL-4)诱导人单核白血病细胞THP-1分化为M0和M2型巨噬细胞。使用RAP激活M2自噬,设置巴弗洛霉素(bafilomycin A1)下调M2已被激活的自噬作为对照。将大肠癌LoVo细胞接种于BALB/c-nu/nu裸鼠,待形成直径10 mm瘤体后,利用随机数表法,将18只裸鼠分为M2自噬未激活组、激活组和激活后下调组,LoVo细胞单独成瘤为阴性对照组,每组6只。对荷瘤鼠行2次8 Gy X射线局部照射,分析各组间移植瘤放射敏感性的变化。结果M2巨噬细胞标志物Arg-1、CCL-22的相对表达量显著高于M0巨噬细胞(t=78.77、60.02,P0.05)。M2自噬未激活组瘤体质量、体积和微血管密度(MVD)[(1.93±0.05)g、(2.14±0.06)cm^(3)、36.37±1.04]较阴性对照组[(1.35±0.05)g、(1.77±0.02)cm^(3)、25.69±1.34]显著提高(t=20.07、14.56、10.92,P0.05);激活M2自噬后,瘤体重量、体积和微血管密度均显著下降[(0.89±0.03)g、(1.24±0.01)cm^(3)、13.60±1.52](t=44.37、40.32、21.43,P0.05)。利用巴弗洛霉素下调M2自噬后,瘤体质量、体积和微血管密度有所回升[(1.02±0.07)g、(1.37±0.02)cm^(3)、21.06±1.41](t=4.67、13.79、6.23,P0.05)。与阴性对照组相比,自噬未激活的M2能够抑制Livin和Survivin在瘤体组织中的表达(t=2.64、7.90,P0.05);RAP激活M2自噬后,可进一步下调上述蛋白的表达(t=5.43、9.39,P0.05)。利用巴弗洛霉素下调M2自噬后,Livin、Survivin表达量均有所回升(t=2.80、3.17,P0.05)。结论利用RAP激活M2自噬,可抑制M2促进肿瘤微血管形成的能力,从而抑制移植瘤生长;同时,通过下调大肠癌移植瘤中抗凋亡基因Livin与Survivin的表达,诱导大肠癌移植瘤放疗后凋亡的发生,提高大肠癌的放射敏感性。