自组装新型纳米药物的构建及其靶向治疗子痫前期的作用评价

作     者：张思祺 李科 贾小燕 张瀚文 成娟 ZHANG Siqi;LI Ke;JIA Xiaoyan;ZHANG Hanwen;CHENG Juan

作者机构：重庆医科大学附属第一医院产科重庆400016 

出 版 物：《陆军军医大学学报》 (Journal of Army Medical University)

年 卷 期：2022年第44卷第12期

页      面：1187-1198页

核心收录：

学科分类：100702[医学-药剂学] 1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 1002[医学-临床医学] 100211[医学-妇产科学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学基金面上项目(82171662) 

主　　题：纳米药物 胎盘靶向性 子痫前期 硝苯地平 

摘      要：目的 构建具有体内降压效果和胎盘靶向性的纳米药物,探讨其在胎盘的靶向效果和体内外治疗子痫前期(preeclampsia, PE)的作用。方法 应用载体材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和降压药物硝苯地平(nifedipine),通过自组装纳米沉淀法制备纳米药物(PN NP),利用化学键合的方式将胎盘靶向肽plCSA-BP连接到PN NP表面形成靶向纳米药物(pl-PN NP)。对纳米药物的物理、化学性质进行表征,选用人绒毛膜滋养层细胞系HTR8进行细胞实验,采用激光共聚焦和流式细胞仪考察滋养层细胞吞噬纳米药物的功能以及纳米药物抗凋亡、抗氧化应激效果。通过大鼠子宫缺血灌注动物模型(reduced uterine perfusion pressure, RUPP)探讨纳米药物的胎盘靶向性及其在子痫前期大鼠模型中的治疗效果,评价纳米药物对胎鼠发育的影响。结果 粒径分布和电镜检测结果显示:PN NP和pl-PN NP粒径分布狭窄,粒径分别为(160.9±5.3) nm和(163.5±3.4) nm,表面电荷分别为(-45.5±2.6) mV和(-48.3±4.5) mV,纳米药物为球形且分布均匀。体外细胞实验结果证明HTR8细胞对纳米药物的吞噬具有时间和浓度依赖性,且纳米药物能显著抑制H;O;刺激下的细胞凋亡和氧化应激水平(P0.05),并且pl-PN NP较PN NP具有更好的效果。体内动物实验结果显示:与硝苯地平相比,PN NP和pl-PN NP能显著降低子痫前期大鼠模型的血压、蛋白尿、子宫动脉阻力指数及炎症因子(IL-6、TNF-α)的表达(P0.05),增加其抗氧化应激相关蛋白(UCP-1、Nrf-2)的表达(P0.05)。纳米药物可改善母鼠肾脏和胎盘血流,增加胎鼠和胎盘质量,以逆转胎鼠发育障碍。与PN NP比较,pl-PN NP在体内降低血压、蛋白尿、血流阻力、炎症因子、氧化应激水平,改善血流,增加胎鼠和胎盘质量的效果更显著(P0.05)。结论 使用自组装纳米沉淀法成功合成纳米降压药物(PN NP)和具有胎盘靶向性的纳米降压药物(pl-PN NP),在细胞水平和动物模型中证明PN NP和pl-PN NP具有治疗子痫前期的效果。