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p70S6K在IL-6诱导的头颈部肿瘤转移中的作用和机制

p70S6K在IL-6诱导的头颈部肿瘤转移中的作用和机制

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作者：吴丹丹南京医科大学

学位级别：硕士

头颈部肿瘤是常见恶性肿瘤,其中95%以上为鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC）。多数患者确诊时已为晚期并伴随转移,淋巴结转移是影响HNSCC预后的一个主要因素。因此需要研究在HNSCC转移中起关键作用的信号分子... 详细信息

头颈部肿瘤是常见恶性肿瘤,其中95%以上为鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC）。多数患者确诊时已为晚期并伴随转移,淋巴结转移是影响HNSCC预后的一个主要因素。因此需要研究在HNSCC转移中起关键作用的信号分子及其作用机制,为诊断和治疗提供有效的依据。白介素6（Interleukin-6,IL-6）在改变各种肿瘤行为中扮演着重要角色,包括肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和肿瘤血管形成。在大多数恶性肿瘤中,血清IL-6水平升高是已知的作为预后不良的指标。已知多种刺激诱导IL-6基因的转录,例如RNA或DNA病毒的感染、细菌内毒素、脂多糖、炎症性细胞因子、肿瘤细胞坏死因子（TNF）、IL-1、血小板活化生长因子和干扰素（IFNs）等。近年来,以IL-6为代表的细胞因子在肿瘤方面的研究和应用已受到广泛关注,IL-6通过调节多条信号通路促进肿瘤的发生和发展,但是IL-6通过哪些途径促进HNSCC的转移仍待进一步研究。我们在不同转移潜能的HNSCC细胞株中,检测了IL-6的mRNA表达水平和EMT相关标记物的蛋白表达水平,发现高转移特性的HNSCC细胞株中IL-6mRNA水平明显高于低转移特性HNSCC细胞株,并且发生了EMT,同时伴有p70S6K和S6磷酸化蛋白和总蛋白水平的增高。接着,我们发现在低转移特性的HNSCC细胞株上给予IL-6处理,可诱导EMT,促进细胞的迁移,而且IL-6短时刺激可显著上调p70S6K、S6蛋白的磷酸化水平。结果提示IL-6诱导HNSCC发生EMT和促进细胞迁移,其作用机制可能与激活p70S6K及其下游信号分子有关。同时我们在IL-6短时刺激的蛋白样品上检测到AKT、ERK1/2和STAT3的磷酸化水平也明显升高,这与已有报道IL-6激活PI3K/AKT、JAK/STAT3、Ras/MAPKs信号通路一致。下面我们进一步研究了p70S6K在IL-6诱导的HNSCC转移中的作用。我们在低转移特性的细胞株上发现,转染编码p70S6K蛋白的质粒,上调p70S6K的表达,可诱导EMT和促进细胞迁移,作用与给予IL-6处理相似。接着,我们利用RNA干扰技术下调p70S6K表达,再给予IL-6处理,检测了EMT相关标记物E-cadherin等蛋白表达水平和细胞迁移能力的变化,结果显示阻抑p70S6K的表达可抑制EMT和细胞迁移,并且能抑制IL-6诱导的EMT和细胞迁移。我们又进一步研究了IL-6是通过什么途径激活p70S6K的。在低转移特性的HNSCC细胞株上,我们检测到在给予IL-6短时刺激后,PI3K/AKT/mTOR、STAT3、MAPK/ERK信号通路被激活,当给予PI3K抑制剂、mTORC1抑制剂、STAT3抑制剂、MEK1/2抑制剂预处理,均可抑制IL-6诱导的p-p70S6K和p-S6的增高,提示p70S6K处于IL-6激活的这几条信号通路的下游。IL-6最主要的下游信号分子是STAT3,我们发现高转移特性的686LN-M4e与686LN相比,STAT3的磷酸化蛋白水平和总蛋白水平都明显增加。既往有研究报道STAT3位于mTORC1的下游,p70S6K又是已知的mTORC1下游信号分子,它们在头颈部肿瘤中的关系尚不明确,为了明确STAT3与p70S6K的调控关系,我们用siRNA下调STAT3的表达,发现p-p70S6K水平降低,但是IL-6仍能上调p-STAT3和p-p70S6K。用STAT3的选择性抑制剂可下调p-p70S6K的水平,并抑制IL-6诱导的p-p70S6K的升高。此外,用siRNA下调p70S6K的表达,均可见p-STAT3表达降低,但是对IL-6诱导的p-STAT3的增高均未见明显的抑制作用。结果提示STAT3和p70S6K存在相互调节,但IL-6诱导的p70S6K的激活位于STAT3的下游。综合以上结果,我们的研究说明了IL-6可通过PI3K/AKT/mTOR、STAT3、MAPK/ERK信号转导通路激活p70S6K,诱导EMT和促进细胞迁移,可能参与了HNSCC的转移。本研究明确了IL-6促进HNSCC细胞发生EMT和促进细胞迁移的作用,并探索了它通过激活p70S6K的分子作用机制,研究结果可为进一步阐明HNSCC的转移提供新思路,为临床诊断提供新指标,为治疗提供新靶点。

关键词： p70S6K 白介素6 头颈部鳞状细胞癌上皮-间叶转化迁移

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miR-146a和MIF基因多态性与胃癌遗传易感性研究

miR-146a和MIF基因多态性与胃癌遗传易感性研究

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作者：曾樱南京医科大学

学位级别：硕士

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一。虽然自20世纪30年代以来,胃癌的发病率在世界范围内呈下降趋势,但仍然位居肿瘤致死原因的第二位。中国属于胃癌高发区,胃癌仍然是威胁我国居民健康的重要疾病之一。胃癌的发生是多步骤、多因素的,是... 详细信息

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一。虽然自20世纪30年代以来,胃癌的发病率在世界范围内呈下降趋势,但仍然位居肿瘤致死原因的第二位。中国属于胃癌高发区,胃癌仍然是威胁我国居民健康的重要疾病之一。胃癌的发生是多步骤、多因素的,是环境因素和遗传因素共同作用的结果。已证实其发病风险和多种基因的多态性相关,这些基因编码的信号分子包括miRNAs(microRNAs)、免疫球蛋白超家族成员、代谢酶、以及参与炎症反应、DNA修复、氧化损伤的多种信号分子等。研究者以基因遗传变异为切入点,研究其与胃癌遗传易感性的关系。鉴于胃癌多病因、涉及不同信号通路的特点,本研究着重对编码微RNAs的基因变异和炎症反应信号分子的基因变异与胃癌的遗传易感性进行了深入的研究。已有研究证实,miR-146a(microRNA-146a)和巨噬细胞移动抑制因子(Macrophage migration inhibitory factor, MIF)参与癌症发生发展。而编码这些蛋白的基因的单核苷酸多态性如Pre-miR-146a C/G、MIF-173 G/C也与基因表达水平和(或)蛋白功能密切相关。目前尚无研究关注这些基因单核苷酸多态性与胃癌遗传易感性的关系,因此,本研究采用病例对照设计,用单因素和多因素的统计分析方法,研究了Pre-miR-146a C/G和MIF-173 G/C基因多态性与胃癌遗传易感性的关系。本研究可发现与胃癌发病相关的基因型,为胃癌高危人群或易感个体的筛查提供诊断指标;可从遗传学角度进一步阐明胃癌的发病机制,为胃癌的预防和治疗提供理论依据。第一部分:Pre-miR-146a C/G基因多态性与胃癌遗传易感性为研究Pre-miR-146a C/G基因多态性和胃癌患病风险的相关性,我们进行了一项以医院为基础的病例对照研究。研究对象为304位胃癌病人和304位年龄及性别配对的对照受试者,基因型是通过PCR-RFLP方法测定。病例组和对照组基因型分布存在统计学差异(P=0.037)。相对纯合子CC基因型携带者,变异基因型(CG+GG)携带者患胃癌的风险增加了58%比值比[校正比值比(Odds Ratio,OR)为1.58,95%可信区间(Confidence Interval, CI)为1.12-2.22]。分层分析结果显示变异基因型增加的胃癌风险在低年龄组(年龄≤58)、男性和非吸烟者有显著意义(校正OR分别是1.76、1.53和1.55;95%CI分别是1.08-2.87,1.04-2.27和1.06-2.28)。进一步对肿瘤分化程度、浸润深度、发病部位和淋巴结转移等临床病理学特征与变异基因型的相关性进行分层分析,结果显示无统计学差异。研究结果表明Pre-miR-146a C/G多态性和胃癌发病风险相关。第二部分:巨噬细胞移动抑制因子-173G/C基因多态性与胃癌遗传易感性MIF是T细胞分化的细胞因子,能抑制巨噬细胞迁移,在炎症反应、酶和激素的活化以及肿瘤的发生中发挥重要作用。MIF基因位于染色体22q11.2位点,其-173G/C(rs755622)单核苷酸多态性与多种疾病的易感性密切相关。为研究MIF-173G/C多态性和胃癌风险的相关性,我们进行一项以医院为基础的病例对照研究。研究对象为283个胃癌病例和283个年龄及性别匹配的对照,基因型是通过PCR-RFLP方法测定。病例组和对照组基因型分布存在统计学差异(P=0.008)。病例组变异C等位基因频率高于对照组(P=0.015)。相对野生GG基因型携带者,变异纯合子CC基因型携带者患胃癌的风险增加3.49倍(校正OR=3.49, 95%CI=1.53-7.97)。进一步分层分析显示变异基因型(GC+CC)增加的胃癌风险在男性组有显著意义(校正OR=1.52, 95%CI=1.03-2.25)。进一步对胃癌病人的临床病理特征分层分析显示,变异基因型(GC+CC)与肿瘤浸润深度正相关。研究结果表明MIF-173G/C多态性是胃癌的一个遗传易感因素。通过对以上涉及不同通路信号分子基因变异与胃癌风险相关性的研究,并在考虑了性别、年龄、吸烟状态、居住环境、高血压和糖尿病等因素后进行的多因素分析结果,进一步佐证了胃癌的发生是多因素和多阶段逐步演变的过程,有助于在分子水平加深对胃癌病因和发病机制的认识。研究结果为制定胃癌高危人群的筛选提供了筛选指标,对胃癌的个性化预防、治疗措施提供了重要的理论依据。

关键词：胃癌多态性 Pre-miR-146a 巨噬细胞移动抑制因子

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格列苯脲通过靶向SUR1调控p70S6K信号通路抑制非小细胞肺癌生长的作用机制研究

格列苯脲通过靶向SUR1调控p70S6K信号通路抑制非小细胞肺癌生长的...

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作者：徐可心南京医科大学

学位级别：硕士

肺癌是全世界最常见的肿瘤,在中国的发病率和死亡率也居肿瘤相关死亡的首位。尽管肺癌的早期诊断和治疗方面取得了一定进展,但大多数患者确诊时已经处于中晚期,所以化疗仍然是主要的治疗手段。因此阐明肿瘤的发病机制,为治疗提供新靶点... 详细信息

肺癌是全世界最常见的肿瘤,在中国的发病率和死亡率也居肿瘤相关死亡的首位。尽管肺癌的早期诊断和治疗方面取得了一定进展,但大多数患者确诊时已经处于中晚期,所以化疗仍然是主要的治疗手段。因此阐明肿瘤的发病机制,为治疗提供新靶点和新策略尤为重要。格列苯脲是一种传统的抗糖尿病药物,有研究报道了其对某些肿瘤的抗癌作用,但其对非小细胞肺癌的作用和机制仍不明确。磺酰脲受体1(SUR1)是格列苯脲的受体,是ATP敏感钾通道(K)的调节亚单位。在胰岛β细胞中,格列苯脲与SUR1结合以后,关闭K通道,促进胰岛素释放。目前,关于SUR1在肿瘤中的表达和作用机制仍不明确。本研究中,我们发现格列苯脲抑制非小细胞肺癌细胞的生长、引起细胞周期阻滞于G1期,并抑制p70S6K的活性。敲降SUR1可抑制细胞生长及下调p70S6K的活性,与格列苯脲的作用一致;而过表达SUR1作用相反,表现为促进细胞生长和上调p70S6K的活性。进一步研究发现,过表达p70S6K,可以部分取消格列苯脲对细胞生长的抑制作用,反之,敲降p70S6K的表达可以增强格列苯脲的作用。进一步研究发现SUR1与p70S6K蛋白间存在直接结合,格列苯脲可以促进二者的结合;格列苯脲同时引起m TOR复合物1的解聚,可能是其抑制p70S6K活性的作用机制。我们在裸鼠异种移植瘤模型上,研究发现格列苯脲处理或稳定敲降SUR1的表达均抑制A549肿瘤的生长且下调p70S6K信号通路。最后,我们利用Oncomine数据库和Kaplan生存期数据库,分析发现SUR1在肺癌患者肿瘤组织中的表达增高,低表达肺癌患者的生存期较长。本研究发现了格列苯脲抑制非小细胞肺癌的作用,以及靶向SUR1,通过直接结合及抑制m TORC1的作用下调p70S6K信号通路的分子机制。这些发现为靶向SUR1和使用抗糖尿病药物格列苯脲进行非小细胞肺癌治疗提供了理论依据和实验证据。

关键词：非小细胞肺癌 SUR1 p70S6K 格列苯脲

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HNF4α功能障碍促进非酒精性脂肪肝发生发展的机制研究

HNF4α功能障碍促进非酒精性脂肪肝发生发展的机制研究

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作者：何文萍南京医科大学

学位级别：硕士

非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是目前最常见的代谢性疾病之一,其发病率约为10-24%,且有低龄发病的趋势,因此,对脂肪肝的防治研究不断得到医学界的重视。肝细胞核因子4α (Hepatocyte nuclear factor 4-alpha... 详细信息

非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是目前最常见的代谢性疾病之一,其发病率约为10-24%,且有低龄发病的趋势,因此,对脂肪肝的防治研究不断得到医学界的重视。肝细胞核因子4α (Hepatocyte nuclear factor 4-alpha, HNF4α)是一种核转录因子,在调控肝脏脂肪代谢和糖异生等方面扮演重要的角色。 HNF4α能够增加脂肪酸氧化、促进胆汁酸的分泌、增加肝脏极低密度脂蛋白(Very low density lipoprotein, VLDL)和甘油三酯(Triglyceride, TG)向血浆运输。许多报道证实HNF4α功能性的缺失导致肝脏脂肪性病变,例如在NAFLD患者中,约有半数的患者表现出HNF4α突变或缺失。然而HNF4α在高能量摄入诱导的NAFLD中的调节机制有待进一步研究。本课题中,我们利用高脂饮食喂饲小鼠建立脂肪肝模型,发现高脂饮食诱导HNF4α胞质的滞留,抑制了肝脏载脂蛋白B (ApolipoproteinB, ApoB)的表达水平,可能是高脂饮食阻碍VLDL的分泌的原因。我们分离小鼠原代肝细胞在离体条件下模拟NAFLD的内环境,从一系列刺激因素中筛选发现,脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)、棕榈酸(Palmitate, PA)和肿瘤坏死因子α (Tumor necrosis factor-α, TNF-α)能够诱导HNF4α胞质的滞留,从而证明了高脂、炎症对HNF4α的功能影响。进一步研究发现,高脂和炎症激活肝脏中蛋白激酶C (Protein kinase C, PKC), PKC通过磷酸化介导HNF4α胞质滞留,很可能是阻碍HNF4α对下游ApoB转录调控的原因。我们揭示了炎症、高脂／PKC/HNF4α的脂质代谢调节通路,从而为NAFLD的治疗提供新的思路。

关键词：非酒精性脂肪肝肝细胞核因子4α 甘油三酯微粒体转运蛋白载脂蛋白B 蛋白激酶C

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靶向C-myc逆转厄洛替尼耐药性的作用

靶向C-myc逆转厄洛替尼耐药性的作用

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作者：马倬南京医科大学

学位级别：硕士

目的：在非小细胞肺癌细胞（NSCLC）中检测给予厄洛替尼作用后C-myc表达的变化;以及用siRNA下调C-myc的表达对厄洛替尼抑制细胞生长作用的影响，以阐明靶向C-myc对增强厄洛替尼抗非小细胞肺癌的作用。方法：不同浓度的厄洛替尼分别作用... 详细信息

目的：在非小细胞肺癌细胞（NSCLC）中检测给予厄洛替尼作用后C-myc表达的变化;以及用siRNA下调C-myc的表达对厄洛替尼抑制细胞生长作用的影响，以阐明靶向C-myc对增强厄洛替尼抗非小细胞肺癌的作用。方法：不同浓度的厄洛替尼分别作用于NSCLC细胞株（A549，Calu-1，H157，H460， HCC827）以及体外培养的厄洛替尼敏感和获得性耐药细胞株（HCC827/EP、HCC827/ER），采用实时定量PCR检测mRNA水平的变化，WesternBlot检测蛋白水平的变化;通过SRB检测细胞的生长和药物的抑制率的变化。以及用脂质体转染C-myc的小干扰RNA，用上述方法检测多种信号分子mRNA、蛋白水平的变化，及对细胞生长和对药物抑制率的影响。结果：厄洛替尼在不同的NSCLC细胞株中同时上调了C-myc mRNA水平以及蛋白的表达，具有时间和剂量依赖性;下调C-myc的表达可抑制A549细胞的生长并增强厄洛替尼的抑制作用;在厄洛替尼耐药的HCC827/ER细胞株中C-myc表达增加;下调C-myc的表达可抑制HCC827/ER细胞生长并增强其对厄洛替尼的敏感性;C-myc siRNA引起的eIF4E表达减少可能是其作用的分子机制。结论：厄洛替尼作用72h可诱导多种NSCLC细胞株中C-myc表达增加。下调C-myc的表达能够增强厄洛替尼对NSCLC的抑制作用。厄洛替尼诱导的C-myc表达增加可能通过上调eIF4E的表达参与了其获得性耐药的产生。

关键词：非小细胞肺癌 C-myc 厄洛替尼耐药性 EGFR

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Ku80基因G-1401T多态性与胃癌风险相关性的研究

Ku80基因G-1401T多态性与胃癌风险相关性的研究

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作者：李家琪南京医科大学

学位级别：硕士

Ku80基因G-1401T多态性与胃癌风险相关性的研究目前,胃癌在全世界许多国家都是发病率,死亡率最高的癌症之一,2000年在所有癌症中发病率为8.7%,死亡率为10.4%。在中国,胃癌是主要的致死原因。大约有39%的胃癌发生在中国。目前认为胃癌... 详细信息

Ku80基因G-1401T多态性与胃癌风险相关性的研究目前,胃癌在全世界许多国家都是发病率,死亡率最高的癌症之一,2000年在所有癌症中发病率为8.7%,死亡率为10.4%。在中国,胃癌是主要的致死原因。大约有39%的胃癌发生在中国。目前认为胃癌的发病是多因素综合导致,包括环境因素和遗传因素。环境因素包括:饮食习惯,吸烟,饮酒,以及幽门螺杆菌感染等。遗传因素是内因,不同个体可能对于胃癌遗传易感性不同。当前,许多研究人员对此产生浓厚的兴趣,目前,人们仍在探索引起胃癌的遗传因素,但大部分研究还处于起步阶段。 DNA的损伤被认为是发生恶性肿瘤的原因之一,相应地,DNA的损伤修复对于抑制肿瘤的发生有重要意义。Ku80基因又叫XRCC5,其编码蛋白是非同源的末端连接途径的重要组成部分。Ku80和Ku70组成异源二聚体Ku参与非同源的末端连接途径。Ku作为转录调节者,通过与复合信号结合蛋白Jκ和NF-κB p50同型二聚体相互作用,上调p50的表达,从而调节胃癌细胞的增殖。研究表明,Ku80基因G到T的等位基因突变会影响DNA修复能力。另外,以医院人群为基础的病例对照研究显示,Ku80基因多态性与直肠癌、膀胱癌和口腔癌等多种癌症的易感性有关,癌症患者GT/TT基因型的频率显著高于对照组。目前尚没有关于Ku80基因多态性与胃癌患病风险相关性的研究。因此,我们进行了一项病例对照研究,用PCR-RELP(聚合酶链反应、限制性片段长度多态性分析)的方法鉴定基因型,检测了241位胃癌患者和273位健康对照者的ku80基因的单核苷酸多态性。本研究的结果将有助明确Ku80基因多态性与胃癌发病的相关性,丰富对Ku80基因参与的DNA损伤在胃癌发病中作用的认识,为胃癌的早期诊断提供筛查指标,为治疗提供新的思路。目的:探讨在中国人群中Ku80基因多态性与胃癌发病风险之间的可能关系。方法:通过以在中国江苏省的医院人群为基础的病例对照研究,调查研究Ku80基因G-1401T多态性与胃癌风险性之间的关系。用PCR-RELP法,对按年龄和性别匹配的原则进行分组的共241位胃癌患者和273位正常对照者的ku80基因的单碱基突变多态性进行检测。结果:在胃癌患者中,GG,GT和TT基因型的频率分别为65.6%, 22.8%和11.6% ,对照组中则为75.8%, 17.6%和6.6%。胃癌病人在Ku80基因G-1401T(rs828907)位点上,其GT/TT基因型频率(P = 0.03)、T等位基因频率(P = 0.002)均高于对照组。结论:本项研究显示Ku80基因多态性可能与胃癌病人的易感性,临床和预后有关。

关键词： Ku80 胃癌多态性启动子致癌作用

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IRS-1在头颈部鳞状细胞癌侵袭转移中作用机制的研究

IRS-1在头颈部鳞状细胞癌侵袭转移中作用机制的研究

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作者：罗璇南京医科大学

学位级别：硕士

头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是全球第八大高发肿瘤，约占全身恶性肿瘤的5%，是威胁人类健康的主要肿瘤之一。淋巴结转移是HNSCC患者的主要致死原因，也是预测患者5年存活率的有效标志。联合应用... 详细信息

头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是全球第八大高发肿瘤，约占全身恶性肿瘤的5%，是威胁人类健康的主要肿瘤之一。淋巴结转移是HNSCC患者的主要致死原因，也是预测患者5年存活率的有效标志。联合应用手术治疗、放射治疗和化学治疗取得了很大的进步，但复发和转移病人的5年存活率仍然很低。因此，研究发现在肿瘤转移中起关键作用的信号分子标记物和阐明肿瘤转移机制将为肿瘤的转移提供新的诊断指标，为治疗提供新的靶点。胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）是胰岛素受体底物家族（IRSs）中第一个被鉴定和克隆的成员。作为胰岛素和类胰岛素生长因子-I（IGF-I）最主要的底物，IRS-1的主要功能是接受来自生长因子和激素等多种跨膜信号分子的刺激，连接并传递上游激活子到下游效应器之间的信号，从而调控细胞的生长、存活、分化及代谢。过去，对IRS-1的研究主要集中在代谢性疾病。近年来研究发现它与肿瘤的发生、发展和转移密切相关。研究证实，IRS-1作为胰岛素和IGF-I的底物，主要通过激活PI3K/Akt和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）通路发挥致癌作用。研究报道IRS-1在多种肿瘤如肝癌、胰腺癌、乳腺癌、肾母细胞瘤、横纹肌肉、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤和肾上腺皮质癌等中表达增加或者活性增强，发挥促癌的作用。但也有研究报道IRS-1能够抑制肿瘤转移，如肺癌的转移，发挥抑癌的作用。目前，IRS-1在HNSCC侵袭转移中的作用机制尚不明确。上皮-间叶转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是肿瘤转移的初始和关键步骤。EMT以上皮细胞特性的丧失和间叶细胞特性的获得为重要特征。在EMT发生的过程中伴有上皮标记物E-钙黏蛋白（E-cadherin）等表达下调;与之结合的β-连环素（β-catenin）转移至细胞核内，调控多种信号分子的表达;间叶表型标记物波形蛋白（Vimentin）、N-cadherin等表达上调。其中，E-cadherin的减少是EMT的重要标志和始动因素。微小RNAs （MicroRNAs, miRNAs）是近年来发现的一类长度约22个核苷酸的内源性非编码小分子RNAs，可通过直接降解靶基因mRNA或抑制其蛋白翻译，在转录后水平负性调控基因表达，参与调控细胞增殖、分化和凋亡等细胞生物学过程。研究发现许多microRNAs在人类肿瘤转移中发挥重要的作用。最近有研究证明miR-9能够直接结合E-cadherin的3’UTR，在转录后水平抑制其表达，从而促进EMT。本研究通过检测IRS-1在HNSCC组织和细胞株中的表达情况，以及干扰其表达对细胞侵袭能力的影响，探讨IRS-1在HNSCC侵袭转移中的作用及其可能的作用机制。首先，我们在有淋巴结转移的HNSCC患者的组织标本中发现，IRS-1mRNA在HNSCC淋巴结转移灶中的表达低于相应原发灶中的表达。进一步在转移潜能不同的HNSCC细胞株上的研究发现，在高转移特性的HNSCC细胞株686LN-M4e中，IRS-1mRNA和蛋白水平的表达明显低于配对的低转移特性的686LN细胞株，结果具有统计学意义，提示IRS-1表达降低可能与HNSCC的转移有关。为了明确IRS-1对HNSCC细胞侵袭能力的影响，进而探讨IRS-1在HNSCC侵袭转移中的作用机制，我们以低转移特性HNSCC686LN细胞株（IRS-1高表达）为研究对象，利用siRNA下调IRS-1的表达，发现下调IRS-1的表达增强了686LN细胞的侵袭能力，同时检测到EMT相关标记物E-cadherin的表达减少以及miR-9的表达增加。结果提示下调IRS-1的表达能够增强HNSCC细胞的侵袭能力并促进EMT，其可能的作用机制与miR-9的表达上调，介导E-cadherin的表达减少有关。我们的研究主要探讨了IRS-1在HNSCC侵袭转移中的作用及可能的分子机制，为以IRS-1为靶点的治疗提供了理论依据和实验证据，为HNSCC的诊断与治疗提供了新思路。

关键词：胰岛素受体底物1 头颈部鳞状细胞癌转移上皮-间叶转化 E-钙黏蛋白 miR-9

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格列苯脲通过上调KLF4的表达抑制非小细胞肺癌的作用机制研究

格列苯脲通过上调KLF4的表达抑制非小细胞肺癌的作用机制研究

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作者：孙更南京医科大学

学位级别：硕士

肺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一,在我国其发病率居恶性肿瘤的首位,其死亡率也居于癌症相关死亡的首位。虽然针对肺癌早期筛查和治疗的研究取得了一定的进展,但是临床上大多数患者确诊时已属中晚期,因此化疗和靶向治疗在肺癌的治... 详细信息

肺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一,在我国其发病率居恶性肿瘤的首位,其死亡率也居于癌症相关死亡的首位。虽然针对肺癌早期筛查和治疗的研究取得了一定的进展,但是临床上大多数患者确诊时已属中晚期,因此化疗和靶向治疗在肺癌的治疗中依然占重要的地位。我国肺癌的发病率和死亡率逐年上升,因此研究发现新的靶点和有效的抗肿瘤药物刻不容缓。近年来临床研究发现,糖尿病患者的患癌风险明显增高,而口服降糖药如二甲双胍,可降低II型糖尿病患者的肿瘤患病风险和死亡率,而且大量研究表明二甲双胍具有抗肿瘤作用。另有研究报道磺脲类口服降糖药格列苯脲(glibenclamide)可使肿瘤的患病风险降低,在胃癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌中可抑制细胞的生长、侵袭转移和诱导细胞凋亡,但其在肺癌中的抗肿瘤作用和机制尚不明确。KLF4 (Kruppel-like Factor 4)为锌指结构的蛋白转录因子,通过调控靶基因表达,调节细胞增殖、分化和凋亡。有研究发现,KLF4在食管癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、人B淋巴瘤中表达水平较低,而在口腔鳞癌和大部分乳腺癌中KLF4呈高表达。目前,研究发现KLF4在不同的肿瘤中发挥促癌或抑癌的不同作用,它在肺癌中的作用和机制尚不明确。本研究在多种非小细胞肺癌细胞株(A549、H460、Calu-1、H157)上发现格列苯脲可抑制细胞的生长、上皮-间质样转化和迁移,同时上调KLF4的表达。进一步研究发现,敲降KLF4的表达可促进非小细胞肺癌细胞的生长、上皮-间质样转化和细胞迁移,提示KLF4在非小细胞肺癌中可能是抑癌因子。接着,我们发现敲降KLF4表达,可部分抑制格列苯脲抑制细胞生长、上皮-间质样转化和迁移的作用,说明上调KLF4的表达可能是格列苯脲的重要作用机制。最后,在裸鼠异体移植瘤模型上,我们发现格列苯脲能够明显抑制A549和H460肿瘤的生长,并且伴有KLF4的表达上调。上述结果说明,格列苯脲通过上调抑癌因子KLF4的表达,抑制了非小细胞肺癌的增殖、上皮-间质样转化和迁移。本研究明确了口服降糖药格列苯脲在非小细胞肺癌中的抗肿瘤的作用和通过上调抑癌因子KLF4的分子机制,为肿瘤的临床治疗提供了新的思路。

关键词：非小细胞肺癌格列苯脲 KLF4 上皮-间质样转化细胞迁移

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AEG-1通过上调eIF4E的表达促进胃癌转移的作用机制研究

AEG-1通过上调eIF4E的表达促进胃癌转移的作用机制研究

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作者：吴圣洁南京医科大学

学位级别：硕士

胃癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一,在我国胃癌是第二大高发肿瘤,也是癌症相关死亡中的第二大高发肿瘤。由于胃癌的早期症状多不明显,绝大多数患者就诊时已处于进展期,同时伴有腹膜转移、远处淋巴结转移和远处脏器转移,这是导致胃... 详细信息

胃癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一,在我国胃癌是第二大高发肿瘤,也是癌症相关死亡中的第二大高发肿瘤。由于胃癌的早期症状多不明显,绝大多数患者就诊时已处于进展期,同时伴有腹膜转移、远处淋巴结转移和远处脏器转移,这是导致胃癌高死亡率的主要原因。有研究表明在胃癌组织中星形胶质细胞上调基因-1(Astrocyte elevated gene-1,AEG-1)表达增加,且与胃癌的进展和转移密切相关。然而,AEG-1调控胃癌转移的机制目前仍未阐明。本课题中,我们研究发现阻抑AEG-1的表达可以抑制胃癌细胞上皮-间质样转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)、迁移和侵袭,同时下调eIF4E的表达。而过表达AEG-1则得到相反的结果。我们也发现过表达eIF4E可以促进胃癌细胞发生EMT,促进细胞迁移和侵袭,并伴有MMP-9和Twist的表达增加,而阻抑eIF4E的表达也得到了相反的结果。我们进一步在过表达AEG-1的前提下阻抑eIF4E的表达,结果发现阻抑eIF4E的表达可以部分消除AEG-1诱导的EMT、细胞迁移、侵袭,以及MMP-9和Twist的表达增加。在阻抑AEG-1表达时过表达eIF4E则得到相反的结果。说明在胃癌中eIF4E参与了AEG-1调节的EMT、细胞迁移和侵袭。最后,在裸鼠异体移植瘤模型中,阻抑AEG-1的表达显著抑制肿瘤生长,下调eIF4E、MMP-9、Twist的表达,在原位移植瘤模型中,阻抑AEG-1的表达显著抑制胃癌的转移。上述研究结果表明,AEG-1通过上调eIF4E的表达,进而诱导MMP-9、Twist的表达增加,促进胃癌的迁移、侵袭和转移。这一发现进一步阐明了 AEG-1在胃癌转移中的作用机制,为胃癌转移的诊断提供了新指标,为治疗提供新思路。

关键词：胃癌肿瘤转移上皮-间质样转化 AEG-1 eIF4E

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厄洛替尼通过调控miR-9上调FoxO1抑制非小细胞肺癌细胞生长的作用机制

厄洛替尼通过调控miR-9上调FoxO1抑制非小细胞肺癌细胞生长的作用...

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作者：谌茜南京医科大学

学位级别：硕士

靶向表皮生长因子受体(EGFR)的小分子抑制剂应用于非小细胞肺癌的治疗有着突破性的意义。微小RNA (miRNA)属于内源性小分子非编码RNA,能通过与靶基因mRNA的3’UTR的结合而负性调控靶基因的表达。miRNA在肿瘤的发生、发展和转移中发挥重... 详细信息

靶向表皮生长因子受体(EGFR)的小分子抑制剂应用于非小细胞肺癌的治疗有着突破性的意义。微小RNA (miRNA)属于内源性小分子非编码RNA,能通过与靶基因mRNA的3’UTR的结合而负性调控靶基因的表达。miRNA在肿瘤的发生、发展和转移中发挥重要的作用。但是,EGFR抑制剂对miRNA的调控作用和机制仍不明确。本研究中,我们首先在多个NSCLC细胞株上检测到厄洛替尼下调了miR-9的表达。然后,在人非小细胞肺癌组织样本中检测到肿瘤组织与癌旁正常组织相比,miR-9表达增高。外源性过表达miR-9能够促进NSCLC细胞的生长,阻抑miR-9的表达可抑制细胞的生长。并且上调miR-9的表达能够减弱厄洛替尼抑制细胞生长的作用。接下来,我们发现miR-9能下调Fox01的表达。使用腺病毒过表达FoxO1可抑制细胞的生长,用siRNA阻抑Fox01的表达可促进细胞的生长。外源性过表达Fox01能够部分逆转miR-9促细胞生长的作用。进一步研究发现,厄洛替尼能上调Fox01的蛋白表达,具有时间和剂量依赖性。过表达miR-9能部分抑制厄洛替尼对Fox01的上调作用,而且过表达Fox01能增强厄洛替尼对细胞生长的抑制作用。最后,我们发现厄洛替尼引起的miR-9表达减少主要与下调与miR-9-1有关。甲基转移酶抑制剂5-Azacytidine可部分恢复厄洛替尼下调miR-9和miR-9-1的作用,提示厄洛替尼可能是通过促进miR-9-1的DNA甲基化而下调了miR-9的表达。上述结果说明,厄洛替尼通过促进miR-9-1的DNA甲基化而下调miR-9的表达,进而上调其靶基因Fox01的表达,这可能是厄洛替尼抑制NSCLC细胞生长的重要机制之一。我们的研究从miRNA的新角度,阐释了厄洛替尼的作用机制,也为靶向miRNA增强EGFR抑制剂的抗肿瘤作用提供了新思路。

关键词： miR-9 FoxO1 厄洛替尼非小细胞肺癌

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