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内脏异位综合征致病机制及死亡危险因素分析

内脏异位综合征致病机制及死亡危险因素分析

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作者：刘春洁上海交通大学

学位级别：硕士

背景内脏异位综合征是由于左右体轴不对称结构形成异常,引起的胸腹腔内脏器官位置和功能异常。因约90%患者合并有严重的先天性心脏畸形,故其生存率低、预后差。目前大多数患者的发病原因仍不清楚,当前研究集中于相关基因的突变筛查,而... 详细信息

背景内脏异位综合征是由于左右体轴不对称结构形成异常,引起的胸腹腔内脏器官位置和功能异常。因约90%患者合并有严重的先天性心脏畸形,故其生存率低、预后差。目前大多数患者的发病原因仍不清楚,当前研究集中于相关基因的突变筛查,而关于拷贝数变异和内脏异位的关系的研究很局限,尤其是在中国患者人群。目的探索内脏异位综合征的致病机制和引起患者死亡的危险因素。方法收集63例中国散发内脏异位综合征患者。通过Affymetrix Cyto Scan HD微阵列芯片、q PCR和全外显子测序技术检测拷贝数变异和基因突变。通过斑马鱼原位杂交的方法检测候选致病基因的表达模式。利用反义吗啉环寡聚核苷酸基因敲低技术和m RNA过表达方法研究候选基因对斑马鱼左右体轴发育的作用。收集内脏异位综合征患者的临床资料,分析其临床特征和死亡危险因素。结果1、Affymetrix Cyto Scan HD微阵列芯片结果显示63例中国散发患者中存在21个罕见拷贝数变异。2、对这些片段上基因进行功能筛查,发现了7个参与左右体轴发育相关通路调控的基因。3、原位杂交结果显示候选基因在斑马鱼胚胎发育早期阶段表达。4、斑马鱼中上调或下调候选基因—dnah10、rnf115、tctn2、pacrg、galnt11和numb,出现心管环化的异常。5、斑马鱼中上调或下调上述基因影响左右体轴发育标志性基因—pitx2或lefty2的表达模式。6、临床特征分析结果:右侧异构比左侧异构合并有较严重的心血管畸形。7、内脏异位综合征患者死亡危险因素分析结果显示:中重度房室瓣反流在生存组和死亡组的差异有统计学意义(P=0.0309,OR=11.666)。结论1、罕见拷贝数变异是引起中国散发内脏异位综合征发生的重要原因。本研究首次在中国内脏异位患者中发现新的罕见拷贝数变异。2、dnah10、rnf115、tctn2、pacrg、galnt11和numb通过影响pitx2或lefty2的表达模式进而调控心管的环化。3、dnah10和rnf115参与左右体轴发育的调控过程,是内脏异位综合征新的致病基因。4、中重度房室瓣反流是内脏异位综合征患者死亡的重要危险因素。

关键词：内脏异位综合征拷贝数变异心脏斑马鱼心血管畸形危险因素

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圆锥动脉干畸形易感基因突变筛查及致病机制探讨

圆锥动脉干畸形易感基因突变筛查及致病机制探讨

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作者：李博健上海交通大学

学位级别：硕士

背景:圆锥动脉干畸形(Conotruncal Heart Defects,CTDs)是一类复杂的先天性流出道畸形的总称,约占先天性心脏病的15-20%,发绀型先天性心脏病的70%。圆锥动脉干畸形是婴幼儿早期死亡,儿童致残的主要病因,严重危害患儿健康。遗传因素和环... 详细信息

背景:圆锥动脉干畸形(Conotruncal Heart Defects,CTDs)是一类复杂的先天性流出道畸形的总称,约占先天性心脏病的15-20%,发绀型先天性心脏病的70%。圆锥动脉干畸形是婴幼儿早期死亡,儿童致残的主要病因,严重危害患儿健康。遗传因素和环境因素是导致圆锥动脉干发生的主要原因,对于单纯性圆锥动脉干畸形,关键基因的突变是重要的致病因素之一。但目前对于易感基因以及相应突变的研究尚不完善。目的:圆锥动脉干患儿SIX1、EYA1基因的突变筛查以及致病性预测;CITED2基因的突变筛查以及分子致病机制探讨。方法:利用Target sequence技术对SIX1、EYA1、CITED2基因进行靶向测序,通过对突变位点固有属性的分析,筛选出具有致病可能的候选突变;利用Sift,Poly Phen-2,PROVEAN,Mutation Taster,HOPE,SWISS-PDB viewer软件对基因突变的致病性进行预测和模拟分析;利用实时荧光定量PCR,蛋白免疫印迹,放线菌酮追踪实验,双荧光素酶报告基因对突变的致病性进行体外实验探讨。结果:1.本课题筛选出一个SIX1基因新发突变,四个EYA1基因罕见突变,一个CITED2基因新发突变和一个罕见突变;***,Poly Phen-2,PROVEAN,Mutation Taster软件提示SIX1和EYA1突变具有不同程度的致病可能性,其中EYA1-Q397R,EYA1-G426S的致病可能性更高;HOPE软件预测SIX1和EYA1突变均能导致氨基酸理化性质改变和蛋白结构域功能变化;SWISS-PDB viewer预测SIX1-K134R,EYA1-Q397R,EYA1-G426S突变体可以导致氨基酸连接对象和连接键数目发生变化;3.表达实验提示CITED2突变不会影响转录水平表达,但会导致蛋白表达减少;放线菌酮追踪实验提示CITED2-T257A可以导致蛋白稳定性下降;双荧光素酶报告基因提示CITED2-Q117L可以影响下游PITX2C表达,但对VEGF的表达改变不明显,而CITED2-T257A可以稳定影响CITED2蛋白转录功能。结论:1.本课题首次在圆锥动脉干畸形患儿群体中筛查了SIX1、EYA1基因突变,并通过生物信息学分析证实了这些突变位点具有不同程度的致病可能性。2.利用生物信息学分析和体外功能实验相结合的方法,证实了CITED2-T257A可以改变蛋白稳定性,使蛋白表达减少,同时影响CITED2蛋白的转录活性。而CITED2-Q117L突变的致病效应存在不稳定性。

关键词：圆锥动脉干畸形第二生心区基因突变 SIX1 EYA1 CITED2

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