检索结果-南通市图书馆

作者：张建赟南昌大学

学位级别：硕士

神经病理性疼痛是一种严重的慢性疾病。小胶质细胞和巨噬细胞的激活,对于神经病理性疼痛的产生、发展和维持起到了至关重要的作用。在神经病理性疼痛发作的状态下,这些免疫细胞释放的炎症因子,会导致疼痛感应神经元敏感化。但迄今为止,... 详细信息

神经病理性疼痛是一种严重的慢性疾病。小胶质细胞和巨噬细胞的激活,对于神经病理性疼痛的产生、发展和维持起到了至关重要的作用。在神经病理性疼痛发作的状态下,这些免疫细胞释放的炎症因子,会导致疼痛感应神经元敏感化。但迄今为止,各类免疫细胞参与神经病理性疼痛的具体调节机制并不明确。因此,研究各类免疫细胞在病理和生理状态下的改变,将为神经病理性疼痛的研究提供理论依据。小胶质细胞在病理条件下可促进疼痛,当损伤发生时,产生的炎症效应会促使脊髓和大脑中的小胶质细胞激活。活化的小胶质细胞会释放细胞因子、趋化因子和生长因子,有助于疼痛的发展和维持。巨噬细胞亦会对损伤做出反应,它将在靠近损伤部位的神经纤维和背根神经节快速聚集和增殖,并通过释放多种细胞因子、趋化因子促进痛觉敏化并募集其他免疫细胞。那么这两种细胞如何调控痛觉过程?这是一个需要探究的重要问题。本项研究首先通过背根神经节切除手术的方式,去除背根神经节中的初级感觉神经元胞体及驻留的巨噬细胞,发现痛觉过敏现象短暂出现后便恢复,由此确定了外周巨噬细胞及初级感觉神经元对于慢性疼痛维持的重要意义。随后我们构建了小胶质细胞、巨噬细胞特异性剔除小鼠模型,并研究在特定类型细胞缺失的状态下,对小鼠神经病理性疼痛形成和维持的影响。通过目前两种常用的细胞特异性剔除策略:基于毒素的细胞剔除模型、基于遗传学基因敲除方式的细胞剔除模型,我们得到了以下实验结果:1)剔除小胶质细胞即可显著地延缓慢性痛的形成;2)以不同方式同时剔除巨噬细胞对慢性痛形成的影响显著不同:以毒素方式同时剔除小胶质细胞和巨噬细胞可阻断慢性痛的形成,而以CSF1R基因敲除方式虽可有效剔除小胶质细胞和巨噬细胞,却不能延缓慢性痛的形成。以上结果表明,小胶质细胞对于神经病理性疼痛的早期形成的确起到非常关键的作用。在正常的神经损伤模型中,外周巨噬细胞不足以代偿小胶质细胞的功能缺少。而不同的巨噬细胞剔除方式导致的不同结果,可能是由于巨噬细胞剔除后的再生过程不同,有待我们进一步研究明确。本项研究一定程度上揭示了小胶质细胞和巨噬细胞对神经病理性疼痛的共同调控机制,或为未来深入研究有效的镇痛和治疗方式提供了理论基础。

关键词：神经病理性疼痛小胶质细胞巨噬细胞脊髓背根神经节

灵长类前额叶皮层在数量感知决策中的作用及其神经编码机制

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灵长类前额叶皮层在数量感知决策中的作用及其神经编码机制

作者：祁泽祥南昌大学

学位级别：硕士

数量感知是大脑对复杂感知信息进行处理,使其由具象到抽象的过程的体现,是人和动物进多种行为决策的重要基础。研究表明,在人和非人灵长类动物中,顶叶联合皮层和前额叶皮层是数量感知的核心脑区。猕猴的后顶叶皮层存在大量对数量刺激有... 详细信息

数量感知是大脑对复杂感知信息进行处理,使其由具象到抽象的过程的体现,是人和动物进多种行为决策的重要基础。研究表明,在人和非人灵长类动物中,顶叶联合皮层和前额叶皮层是数量感知的核心脑区。猕猴的后顶叶皮层存在大量对数量刺激有特征反应的神经元,并其在数量辨别任务中也起到重要作用。前额叶作为更高级的信息整合中心,与顶叶有着广泛的相互投射,但其在数量感知决策中所办扮演的角色并不明确,特别是在神经元编码机制方面相关研究并不深入。在本工作中,为了探究前额叶皮层在数量感知中的作用,我们训练两只恒河猴进行相对数量和颜色比较任务,通过在前额叶区域进行在体电生理记录和可逆失活来研究前额叶皮层在数量感知决策中的作用。行为学结果表明,两只猴子学会了相对数量和颜色比较任务,达到了实验要求,即总体反应正确率超过85%。且在两种任务中,反应正确率都与任务难度成反比关系。我们将一半的相对数量比较任务中的两种数量的点阵总面积设置为相等,而猴子的操作成绩与不控制点阵面积的情形相似。这排除了猴子可能运用面积信息来完成任务的可能。我们在猴前额叶区域进行急性单电极胞外spike信号采集记录。结果发现,在腹侧前额叶存在较多在Cue期间有信号选择性的神经元,且其选择性受任务难度调制。在数量分辨任务中,有更多神经元在难度低时表现出选择性或更早表现出选择性;在颜色分辨任务中则正好相反,更多神经元信号选择性出现在难度大的条件下或体现不出难度差别。这一结果提示,随着数量分辨任务难度增加,前额叶皮层需要更多时间进行数量解码,表明前额叶参与了数量解码;而在颜色分辨任务时,前额叶很可能并不主动参与0信号识别,而是仅将识别结果作为工作记忆信息加载。

关键词：前额叶皮层数量感知神经元编码

少突胶质细胞P2Y12受体参与调控海马CA1区神经元活动

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少突胶质细胞P2Y12受体参与调控海马CA1区神经元活动

作者：赵洪雪南昌大学

学位级别：硕士

P2Y12受体是嘌呤能P2Y受体家族中一种Gi类型的代谢型G蛋白偶联受体,在中枢神经系统中高表达于小胶质细胞。研究表明全身敲除P2Y12受体(P2Y12KO)小鼠学习记忆能力受损,但这种损伤并不归因于小胶质细胞P2Y12受体缺失。RNA数据库及相关文... 详细信息

P2Y12受体是嘌呤能P2Y受体家族中一种Gi类型的代谢型G蛋白偶联受体,在中枢神经系统中高表达于小胶质细胞。研究表明全身敲除P2Y12受体(P2Y12KO)小鼠学习记忆能力受损,但这种损伤并不归因于小胶质细胞P2Y12受体缺失。RNA数据库及相关文献提示,P2Y12受体在少突胶质细胞系中也有表达,且免疫组化染色结果表明P2Y12 KO小鼠海马区少突胶质细胞系和少突胶质前体细胞(OPC)数目减少,那么是否少突胶质细胞系P2Y12受体发挥作用呢?OPC分化为少突胶质细胞(OL),OL包绕神经元轴突形成髓鞘,实现动作电位的跳跃式传导。OPC分化及髓鞘形成受多种转录因子的调控和神经元活动的影响,研究表明P2Y12受体可能在少突胶质细胞分化成熟过程中起重要作用,那么P2Y12受体是否通过参与髓鞘形成调控学习记忆呢?研究发现P2Y12可以降低细胞内Ca浓度,而Ca水平的调节会影响神经元的可塑性。实验室前期发现敲除成熟少突胶质细胞P2Y12受体(P2Y12;Plp )小鼠癫痫易感性增高,而神经元兴奋性是影响癫痫反应敏感性的因素之一。神经元内在兴奋性也是学习记忆的细胞可塑性的一种形式,提示P2Y12受体可能通过少突胶质细胞调节神经元兴奋性进而影响学习记忆。经典的条件化恐惧因其在与学习相关的内在兴奋性变化中的作用而受到广泛关注,这种学习范式已被证明会导致恐惧回路不可或缺的内在兴奋性的明显变化。因此,本文主要应用膜片钳技术从海马神经元兴奋性的角度分析少突胶质细胞P2Y12受体对神经元活动的影响,进而探讨其在学习记忆中的可能作用。结果:免疫组化染色结果显示,P2Y12受体缺失不影响海马结构及神经元形态。应用膜片钳技术发现,P2Y12 KO组及P2Y12;Plp 组动作电位发放数目及膜输入阻抗增加,第一个尖峰爆发的潜伏期缩短,神经元内在兴奋性升高,且P2Y12;Plp 组超极化后电位(f AHP)反应幅度增加;P2Y12 KO组自发兴奋性突触后电流(s EPSC)幅度降低,频率无明显变化;P2Y12 KO组及P2Y12;Plp 组微小兴奋性突触后电流(m EPSC)幅度也降低,P2Y12;Plp 组频率增加,表明P2Y12受体缺失影响神经元兴奋性基本突触传递。在条件性恐惧测试中,P2Y12 KO小鼠海马依赖性场景恐惧记忆能力受损,非海马依赖的声音恐惧学习记忆能力不受影响,但P2Y12;Plp 小鼠尚未表现出短期恐惧记忆能力受损。综上所述,成熟少突胶质细胞P2Y12受体参与了调节海马神经元兴奋性和基本突触传递,进而可能参与调控学习记忆,其具体的分子机制尚待进一步研究。本文首次从神经元内在兴奋性角度解析了少突胶质细胞通过P2Y12受体调节神经元活动的现象,为研究改善及增强认知功能提供新思路。

关键词： P2Y12受体少突胶质细胞内在兴奋性突触传递学习记忆

少突胶质细胞系P2Y12受体参与慢性神经病理性疼痛的机制

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少突胶质细胞系P2Y12受体参与慢性神经病理性疼痛的机制

作者：詹晓蝶南昌大学

学位级别：硕士

慢性神经病理性疼痛(Chronic neuropathic pain,CNP)是由于自身神经系统异常所致,严重影响患者的生活质量和心理健康。P2Y12R是代谢型嘌呤能受体家族中的一种Gi蛋白偶联受体。研究发现,P2Y12R KO小鼠机械痛敏被完全抑制,提示P2Y12R可能... 详细信息

慢性神经病理性疼痛(Chronic neuropathic pain,CNP)是由于自身神经系统异常所致,严重影响患者的生活质量和心理健康。P2Y12R是代谢型嘌呤能受体家族中的一种Gi蛋白偶联受体。研究发现,P2Y12R KO小鼠机械痛敏被完全抑制,提示P2Y12R可能是介导CNP的关键因子。P2Y12R在小胶质细胞中高表达,但我们先前的研究发现,特异性敲除小胶质细胞上的P2Y12R后小鼠的机械痛敏反应与野生型(WT)小鼠一致,说明小胶质细胞的P2Y12R不是介导CNP所必需的。提示存在其他细胞来源的P2Y12R参与CNP发生和发展。据RNA-seq数据库提示,P2Y12R在少突胶质细胞系也有表达。少突胶质细胞(Oligodendrocyte,OL)能够包裹神经元的轴突并提供营养和支持,OL异常会导致多种神经类疾病,如多发硬化和视神经脊髓炎等。这些疾病常伴有神经痛或慢性痛的症状,其确切参与机制尚不清楚,因而我们猜测P2Y12R可能参与其中。本研究以此为突破口,使用转基因小鼠,构建能够在少突胶质前体细胞(Oligodendrocyte precursor cell,OPC)和OL上条件敲除P2Y12R的小鼠,以脊神经切断术(Spinal Nerve Transecton,SNT)为CNP模型。研究发现,急性敲除OL的P2Y12R可阻断小鼠的痛敏反应发展成慢性痛,而敲除OPC的P2Y12R则可完全抑制小鼠痛敏反应的发生,重现了P2Y12 KO小鼠的痛行为表现。运用Pdgfra-Cre ER工具追踪新生OL,发现SNT会导致新生OL增加,而OPC的P2Y12R缺失则会导致SNT后新生OL数量减少。结合P2Y12;Plp 小鼠他莫昔芬(Tamoxifen,TM)诱导30天后SNT造模,其痛敏反应与WT小鼠一致,提示P2Y12R可能通过参与OPC分化为OL的过程介导CNP的发生发展。通过在小鼠外侧臂旁核(LPBN)注射r AAV2-CMV-EGFP-p A病毒逆行追踪标记脊髓上行投射纤维,发现在SNT14天后,非P2Y12R缺失的小鼠有更多上行纤维被新成熟的OL包绕,即新的髓鞘化增多,而OPC的P2Y12R缺失小鼠在SNT后的这种髓鞘化减少了。本研究表明:OPC的P2Y12R是介导CNP的关键因子,其主要机制是通过参与痛觉上行通路的髓鞘化来介导CNP的发生与发展。

关键词：少突胶质细胞慢性神经病理性疼痛 P2Y12R 髓鞘化

嘌呤能P2Y12受体参与调控癫痫易感性和学习记忆的细胞机制

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嘌呤能P2Y12受体参与调控癫痫易感性和学习记忆的细胞机制

作者：陈敏杰南昌大学

学位级别：硕士

P2Y12受体是嘌呤能受体家族中的一种Gi类型的代谢型G蛋白偶联受体。研究表明,全身敲除P2Y12受体小鼠癫痫易感性增加。小胶质细胞中P2Y12受体表达量很高,但特异性敲除小胶质细胞P2Y12受体后小鼠癫痫易感性没有增加,提示其他细胞上有P2Y1... 详细信息

P2Y12受体是嘌呤能受体家族中的一种Gi类型的代谢型G蛋白偶联受体。研究表明,全身敲除P2Y12受体小鼠癫痫易感性增加。小胶质细胞中P2Y12受体表达量很高,但特异性敲除小胶质细胞P2Y12受体后小鼠癫痫易感性没有增加,提示其他细胞上有P2Y12受体的功能性表达。有研究表明,P2Y12受体在少突胶质细胞上也有表达。一般认为,少突胶质细胞在神经元轴突形成髓鞘和为神经元提供营养等方面发挥作用,但少突胶质细胞通过P2Y12受体可发挥什么作用呢?目前还未见报道。本论文将P2Y12与Plp 转基因小鼠杂交,构建条件性敲除少突胶质细胞P2Y12受体(P2Y12;Plp )的小鼠模型,分析少突胶质细胞P2Y12受体的可能作用。本论文应用腹腔注射KA模型,发现P2Y12;Plp 小鼠对KA诱导的癫痫持续状态反应敏感且死亡率高。应用水迷宫行为学实验和旋转轴运动学习模型,发现P2Y12;Plp 小鼠学习记忆和运动学习能力不受影响。应用免疫组化技术,发现P2Y12 KO小鼠前额叶皮层和海马的少突胶质系细胞数目减少,可能是少突胶质前体细胞数目减少和分化能力降低造成的。以上结果提示,P2Y12受体可能通过少突胶质细胞调节神经元兴奋性,从而影响小鼠的癫痫易感性和学习记忆。本论文工作首次提供了少突胶质细胞P2Y12受体参与调节癫痫易感性的直接证据,为进一步研究癫痫和开发新药开辟了新的思路。

关键词： P2Y12受体少突胶质细胞癫痫学习记忆

卫星胶质细胞P2Y12受体在慢性神经病理性疼痛中的作用

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卫星胶质细胞P2Y12受体在慢性神经病理性疼痛中的作用

作者：邹倩南昌大学

学位级别：硕士

慢性神经病理性疼痛是由于外周或中枢神经损伤而导致的痛觉过敏或痛觉异常。研究表明,痛觉通路上的多种胶质细胞等非神经细胞广泛地参与了病理性疼痛发生发展过程。P2Y12受体是嘌呤能受体家族中的一种Gi类型的代谢型G蛋白偶联受体,表达... 详细信息

慢性神经病理性疼痛是由于外周或中枢神经损伤而导致的痛觉过敏或痛觉异常。研究表明,痛觉通路上的多种胶质细胞等非神经细胞广泛地参与了病理性疼痛发生发展过程。P2Y12受体是嘌呤能受体家族中的一种Gi类型的代谢型G蛋白偶联受体,表达于小胶质细胞、卫星胶质细胞等与痛觉通路密切相关的非神经细胞上。早年人们已经发现,在P2Y12受体全身敲除的神经痛模型小鼠,其机械痛过敏现象显著弱于对照的野生型小鼠,提示P2Y12受体在慢性神经病理性疼痛的发生发展中发挥了重要作用。但P2Y12受体介导神经痛的细胞信号机制目前还不清楚。在中枢神经系统,P2Y12受体高表达于小胶质细胞。已有大量研究表明,小胶质细胞在促进神经痛形成过程中发挥重要作用。在外周神经节部位,P2Y12也表达于卫星胶质细胞。卫星胶质细胞紧密包绕神经元胞体,对神经元胞体的微环境起决定性作用,参与调控痛觉信号传导。那么,P2Y12具体在哪类细胞中发挥功能,介导神经痛的形成呢?本研究主要运用P2Y12-flox转基因小鼠,以L4脊神经切断术(SNT)作为慢性神经病理性疼痛的模型,通过观察P2Y12受体分别在全身敲除、小胶质细胞或卫星胶质细胞特异敲除后的小鼠痛行为表现,模型后胶质细胞激活,P2Y12表达谱变化等手段,探讨P2Y12受体介导神经痛的细胞信号机制。实验结果表明:1)使用CX3CR1-Cre与P2Y12-flox小鼠杂交得到的P2Y12;CX3CR1小鼠可特异性敲除小胶质细胞的P2Y12受体。但该小鼠在SNT后的痛行为表现和WT小鼠无差异,术后7天的脊髓背角小胶质细胞激活与WT也无差异。这说明小胶质细胞的P2Y12受体不是神经痛形成所必需的。2)使用Dhh-Cre与P2Y12-flox小鼠杂交得到的P2Y12;Dhh 小鼠可特异性敲除背根神经节(DRG)的卫星胶质细胞P2Y12受体。该小鼠在术后第三天的痛阈较WT小鼠显著的高,但在此后的5-14天痛阈下降到与WT小鼠相当的水平。这提示卫星胶质细胞的P2Y12受体参与了早期的神经痛形成过程,但仍然有其他细胞来源的P2Y12受体在此后发挥作用。3)通过探查P2Y12受体在SNT后的表达情况,我们发现原本不表达该受体的DRG巨噬细胞在术后部分细胞开始表达P2Y12受体,提示来自这些细胞的P2Y12受体可能也在神经痛形成过程发挥作用。此外,敲除卫星胶质细胞的P2Y12受体也不影响SNT后脊髓背角小胶质细胞的激活。以上结果提示,卫星胶质细胞P2Y12受体在慢性神经病理性疼痛的初期发挥关键作用,而来自巨噬细胞的P2Y12表达激活可能进一步促进了神经痛的形成。

关键词：神经病理性疼痛卫星胶质细胞背根神经节 P2Y12 小鼠

小鼠运动皮层对下游主要脑区弥散投射规律的研究

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小鼠运动皮层对下游主要脑区弥散投射规律的研究

作者：龙竹英南昌大学

学位级别：硕士

运动皮层(Motor cortex,MC),作为大脑皮层重要组成部分,参与运动学习、运动计划和运动控制,又依据其功能划分为初级运动皮层(Primary motor cortex,M1)和次级运动皮层(Secondary motor cortex,M2)。MC中神经元会投射到丘脑(Thalamus,TH... 详细信息

运动皮层(Motor cortex,MC),作为大脑皮层重要组成部分,参与运动学习、运动计划和运动控制,又依据其功能划分为初级运动皮层(Primary motor cortex,M1)和次级运动皮层(Secondary motor cortex,M2)。MC中神经元会投射到丘脑(Thalamus,TH)、纹状体(Striatum,STR)和脊髓(Spinal cord,SC)三个脑区,形成特定的神经环路,这些环路功能障碍与多种退行性精神疾病(肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病和帕金森病)的发生密切相关。目前,MC对下游单向投射模式已被阐明。另外,小鼠中具有弥散投射特性的神经元会同时投射到下游两种神经元,但是小鼠运动皮层对下游主要脑区是否具有弥散投射模式尚不清楚。我们围绕小鼠运动皮层神经元对下游主要脑区的弥散投射规律进行研究,将为研究运动控制神经环路功能提供有价值的参考信息。在本研究中,我们利用改良后的两种不同颜色Retro-AAV/2病毒标记工具,通过它沿轴突末端逆向标记特性,研究了运动皮层对同一脑区不同亚区,丘脑的VAL(腹前外侧丘脑核)和VM(腹内侧丘脑核)、纹状体的DLSTR(背外侧纹状体)和DMSTR(背内侧纹状体),以及运动皮层对不同脑区的亚区,丘脑VM和纹状体DLSTR亚区、丘脑VM和C7(颈部脊髓第7节段)、纹状体DLSTR和C7的弥散投射规律。本文研究结果显示:(1)无论小鼠MC对同一脑区不同亚区还是不同脑区的投射中,投射神经元中均存在具有弥散特性的神经元。(2)在同一脑区不同亚区中,MC对VAL投射中的弥散投射神经元在总投射神经元中比值比对VM投射中的高,MC对DLSTR投射中的弥散投射神经元在总投射神经元中比值比对DMSTR投射中的高。(3)在不同脑区中,MC对VM投射中的弥散投射神经元在总投射神经元中比值与对DLSTR投射中的无明显差异,但MC对DLSTR投射中的弥散投射神经元在总投射神经元的比值比对C7投射中的要高,并且MC对C7投射中的弥散投射神经元在总投射神经元的比值比对VM投射中的要高。(4)在同一脑区不同亚区中,MC对纹状体的DLSTR和DMSTR的投射中具有弥散特性神经元群体在M1和M2之间存在空间差异分布。在不同脑区中,MC对丘脑和纹状体的投射中具有弥散特性神经元群体在M1和M2之间也存在空间差异分布。本文初步探索了运动皮层弥散投射规律,对运动系统通过弥散投射进行信息编码的研究作出基础性铺垫,对运动控制神经环路的功能研究和临床治疗具有重要意义。

关键词：运动皮层丘脑纹状体病毒标记

大鼠内侧前额叶皮层集群神经元在操作式条件反射行为中的活动

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大鼠内侧前额叶皮层集群神经元在操作式条件反射行为中的活动

作者：殷文曲南昌大学

学位级别：硕士

对神经元编码机制的研究一直以来都是热点,但是以往的研究大多集中在单个神经元的层面,对群体神经元的研究较少。而在体钙成像技术能够稳定地同时记录数百个神经元的活动,因此我们拟利用此技术对一个操作式条件反射行为中群体神经元的... 详细信息

对神经元编码机制的研究一直以来都是热点,但是以往的研究大多集中在单个神经元的层面,对群体神经元的研究较少。而在体钙成像技术能够稳定地同时记录数百个神经元的活动,因此我们拟利用此技术对一个操作式条件反射行为中群体神经元的活动模式进行研究。本研究以大鼠为实验对象,运用单光子在体钙成像技术进行研究。本研究建立了简易的大鼠行为模型,大鼠通过探鼻获得奖励,根据大鼠不同的探鼻时长,给予不同量的奖励,探鼻时间越长奖励越多。我们对大鼠进行持续两周的训练,并且在此过程中记录了大鼠行为任务中内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex,mPFC）锥体神经元的钙信号。行为实验结果表明,连接钙成像设备后,大鼠的行为操作没有受到明显的影响。经过手术的实验大鼠能够很快地学会这一任务,而且在经过一段时间的训练之后,其选择延迟奖励的比率和平均探鼻时长都明显增加。在体钙成像结果表明,大鼠mPFC有两类活动相反的神经元集群编码大鼠探鼻的行为信息,这两类集群的细胞数量存在明显差异,并且这一差异与大鼠的行为冲动性相关,在探鼻时活动被抑制的神经元集群细胞数量越多,大鼠的平均探鼻时间会越长;在这一操作式条件反射行为中,大鼠mPFC锥体神经元编码多种行为信息。本研究建立了稳定的单光子在体钙成像方法,并且对行为任务中大鼠内侧前额叶皮层神经元集群的活动进行了研究,对于了解神经元集群的编码机制具有一定意义。

关键词：内侧前额叶皮层在体钙成像神经元集群锥体神经元操作式条件反射