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白细胞碎裂性血管炎患者不同部位MMPs和IL-37表达及临床意义

白细胞碎裂性血管炎患者不同部位MMPs和IL-37表达及临床意义

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作者：高方铭广州医科大学

学位级别：硕士

【研究背景】血管炎是指原发于血管内皮及其周围的炎症或坏死的一组疾病的总称,其组织病理学变化可表现为血管内皮细胞肿胀、核尘、血管壁纤维素样变性、坏死、甚至肉芽肿性改变等,血管周围浸润的细胞可为嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、... 详细信息

【研究背景】血管炎是指原发于血管内皮及其周围的炎症或坏死的一组疾病的总称,其组织病理学变化可表现为血管内皮细胞肿胀、核尘、血管壁纤维素样变性、坏死、甚至肉芽肿性改变等,血管周围浸润的细胞可为嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和组织细胞等。血管炎的分类较复杂,至今尚无统一标准,目前临床上根据累及血管管径的大小或按照浸润细胞的不同类型对血管炎进行分类。白细胞碎裂性血管炎(LCV)是皮肤科最常见的一组血管炎类疾病,包括临床常见的过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura,HSP)、变应性血管炎(allergic vasculitis,ACV)、荨麻疹性血管炎(urticarial vasculitis,UV)等。LCV的常见诱因包括药物、感染、食物、甚至系统性疾病等,其发病机制复杂,涉及抗原、抗体、补体、内皮细胞、炎症细胞及各种炎症因子等多种因素。目前,多数研究认为LCV与III型变态反应有关,免疫复合物-补体-中性粒细胞这三者之间连锁反应是免疫复合物型血管炎发病机制的核心环节,另有研究表明,抗中性粒细胞浆抗体(ANCA)可能参与了LCV发病过程。近年来,关于LCV的研究更多地集中在循环免疫复合物(circulating immune complex,CIC)及补体在血管基底膜沉积激发的组织病理过程,其他发病因素如参与血管壁间质代谢的基质金属蛋白酶及新型细胞因子IL-37等在LCV发病中是否有意义、如何参与病理过程尚少见公开报道。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)是一类含锌、钙离子且结构与功能相近的内肽酶超家族,能降解细胞外基质和维持胞外基质平衡。基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase TIMPs)可以与活化的MMPs按照1:1比例配对形成TIMPs-MMPs复合物,从而拮抗MMPs对底物的降解。目前国内外对血管炎与MMPs关系的研究主要集中在大或中等血管炎,并证实MMPs及TIMPs在大或中等血管的炎症发生发展中起重要作用,而对小血管的炎症、尤其是LCV与MMPs的相关报道甚少。根据MMPs作用底物及结构不同,MMPs分为六类:(1)胶原酶类:主要包括MMP-1、MMP-8、MMP-13三种。(2)明胶酶类:主要包括MMP-2、MMP-9。(3)间质容解素:主要包括MMP-3、MMP-10。(4)基质溶解因子:包括MMP-7、MMP-26。(5)膜型基质金属蛋白酶(MT-MMPs):MMP-14MP-17、MMP-24、MMP-25。(6)其他类型MMPs:MMP-12、MMP-19MP-21、MMP-27等,其中,MMP-9(明胶酶B)和MMP-3(间质溶解素-1)两者均可降解血管基底膜所特有的IV胶原,在已发现的4种TIMP中,TIMP-1可拮抗所有种类的MMPs,而且对MMP-9、MMP-3表现出较高的亲和力。LCV的组织病理表现中可见多种炎症细胞侵润、血管壁纤维素样坏死及核碎裂等,推测MMP-9、MMP-3、TIMP-1等参与了LCV疾病的发生发展。IL-37是近年新发现的IL-1家族成员,作为一种新型抗炎细胞因子,IL-37在免疫应答和炎症反应中起着抑制多种促炎症细胞因子的作用,已被证实在系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、化学诱导的结肠炎及肝损伤中起防御作用,IL-37与血管炎的关系以及在LCV的发病中的作用尚未见报道。【目的】本研究以LCV患者及其皮损组织病理蜡块为研究对象,通过测定LCV患者不同样本(血清、尿液、皮损)中MMP-9、MMP-3、TIMP-1和IL-37的表达水平,探讨急性期LCV患者MMP-9、MMP-3、TIMP-1及IL-37的表达是否相关及如何相关,分析前述指标在LCV的诊断及病情随访中作用,并为进一步探讨LCV的发病机理提供依据。【方法】1.研究对象:包括现症病例和既往确诊的LCV患者的组织病理蜡块。(1)现症病例为2016年3月—2017年1月间广州市皮肤病防治所门诊或住院的LCV患者,包括过敏性紫癜(HSP)、变应性血管炎(ACV)、荨麻疹性血管炎(UV)三种常见LCV,诊断标准参照美国Chapel Hill会议(CHCC)2012年制定标准,共30例,其中男13例,女17例,平均年龄(35.0±3.45)岁;正常对照组10例,其中男4例,女6例,平均年龄(38.4±3.68)岁。(2)蜡块组织选自2011年1月-2016年10月间我院病理科保存经临床和病理确诊的LCV石蜡包埋组织62例,变应性血管炎24例,过敏性紫癜18例,荨麻疹性血管炎20例。2、标本采集:初诊时采集血清、尿液、组织块标本备检。复诊标本在治疗3周后采集。3、检测方法及指标:(1)利用酶联免疫吸附法(

关键词：基质金属蛋白酶白细胞碎裂性血管炎基质金属蛋白酶抑制因子白介素-37

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基于SD大鼠激素依赖性皮炎模型的桉树脑皮肤屏障保护作用研究

基于SD大鼠激素依赖性皮炎模型的桉树脑皮肤屏障保护作用研究

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作者：沈旭成广州医科大学

学位级别：硕士

【研究背景】皮肤屏障能抵御外界理化刺激、防止变应源及病原体等入侵,具有保护皮肤免受外界有害因素的作用,同时具有减少经皮水分丢失(Transepidermal Water Loss,TEWL)、承载触觉感受器及免疫监视等功能。其中细胞外基质(Extracellula... 详细信息

【研究背景】皮肤屏障能抵御外界理化刺激、防止变应源及病原体等入侵,具有保护皮肤免受外界有害因素的作用,同时具有减少经皮水分丢失(Transepidermal Water Loss,TEWL)、承载触觉感受器及免疫监视等功能。其中细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)是皮肤屏障的重要结构成分,对维护皮肤屏障正常功能是不可或缺的。皮肤屏障通过多种方式减少TEWL,完成保湿功能。首先,角质层内细胞膜间交联形成不溶性外膜即角质包膜(cornified envelope,CE),主要成分为神经酰胺(作为细胞外脂质的主要成分其他还有胆固醇、鞘磷脂),在细胞间严密砌合从而限制水分的跨细胞流动。其次,皮肤蒸发的与汗腺分泌的水分混合表皮的皮脂及脂质形成水脂膜进一步减少表皮水分蒸发。此外,皮肤屏障含有多种有利于保湿的成分,包括天然保湿因子(Natural moisturizing factors,NMFs)、水通道蛋白(Aquaporins,AQPs)等。其中,ECM中的氨基酸、乳酸盐、尿素等NMFs成分因具有极强的水溶性而发挥保持水分的作用,半胱胺酸蛋白酶蛋白-14(Caspase-14)便是通过参与将丝聚蛋白(Filaggrin,FLG)降解的过程产生一些游离氨基酸类的NMFs,同时Casepase-14还可参与角质细胞激活角化的过程。另外,水通道蛋白3(Aquaporin 3,AQP3)是减少TEWL的重要屏障,兼具水分渗透作用及协助甘油运输,AQP3通过促进甘油转运参与脂质组成及代谢过程,也有助于皮肤屏障恢复和伤口愈合。皮肤依靠其“砖墙结构”式的皮肤屏障为机体提供机械屏障作用,屏蔽外界损伤刺激的作用,机体处在不断接触外界理化刺激损伤或病原体入侵的外界环境中,要求皮肤屏障具备持续的自我修复机制以及频繁触发的免疫应答功能,这需要皮肤屏障具有高度可塑性和信号提呈的能力,细胞外基质是实现这些功能的重要承担者。细胞外基质ECM具有高度动态性,是成纤维细胞通过分泌胶原前体和基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases,MMPs)完成合成、降解、重组和化学修饰等过程,不断重塑ECM的结果,ECM的重塑既包括结构成分的重排列,也包括炎症效应。其中,MMP-9又称明胶酶B,是MMPs中作用最大且最为复杂的一员,通过降解Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ型胶原等多种ECM成分产生胶原蛋白肽,而胶原蛋白肽可通过结合整联蛋白受体参与调节细胞增殖,迁移,凋亡和减少血管生成等多种细胞过程。此外,ECM中含有多种结构性糖蛋白,可充当细胞表面受体的配体来参与ECM与细胞的相互作用,也是一些生长因子的储存模式,这些生长因子与ECM结合,可以在蛋白水解后释放,例如Per一方面通过促进活化成纤维细胞分泌基质,收缩局部缺损皮肤以及硬化局部胶原纤维而达到促进创口愈合的作用;另一方面通过与αv整联蛋白结合来激活并刺激角质形成细胞(keratinocyte,KC)分泌可触发Th2反应的胸腺基质淋巴细胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin,TSLP),参与了皮肤屏障的修复及重塑中的炎症反应。另外,在皮肤屏障修复过程中,机体通过EGF和TGF-β调节Has2和Has3表达从而调控透明质酸(Hyaluronan,HA)的分泌,在皮肤创伤修复和炎症性皮肤病中促进KC的增殖和迁移而促进屏障修复,HA与表皮增殖,厚度和分化活动有关。外用糖皮质激素(Glucocorticoids,GCs)制剂是治疗过敏和变应性皮肤病的重要手段之一,但GCs的长期不规范使用可引起皮肤屏障破坏的一系列表现,如导致激素依赖性皮炎(Corticosteroid Addictive Dermatitis,CAD),玫瑰痤疮样皮炎(Corticosteroid-Induced Rosacea-Like Dermatitis,CIRD)等皮质类固醇相关的皮炎,目前国外皮肤专著中尚未将激素依赖性皮炎作为独立疾病加以描述,而国内较多文献将外用GCs产生的副作用也归于CAD,本文中激素依赖性皮炎泛指长期外用激素引起的皮炎,涵盖了因长期超剂量、超疗程、超范围外用GCs引起的局部皮炎,其概念包括但不限于局部糖皮质激素戒断皮炎(Topical Corticosteroids Withdrawal Dermatitis)。已有研究提示,短期外用GCs可延迟皮肤渗透屏障的恢复,并提高角质层异常剥离发生率,长期局部使用GCs可抑制表皮的增殖和分化。临床发现,长期外用GCs可出现皮肤厚度变薄和弹性降低,毛细血管扩张和紫癜等症状,同时伴有不同程度的肿胀,瘙痒及灼热等GCs的戒断反应,导致激素依赖性皮炎。激素依赖性皮炎的发生机制尚未十分明确,GCs的积极抗炎作用被认为是通过糖皮质激素受体(Gluc

关键词：桉树脑(1,8-桉叶素) 糖皮质激素皮肤屏障细胞外基质 SD大鼠激素依赖性皮炎模型接触性皮炎模型 NF-κB信号通路

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他克莫司对PV-血清孵育的HaCaT细胞表达桥粒蛋白/p38MAPK通路的影响研究

他克莫司对PV-血清孵育的HaCaT细胞表达桥粒蛋白/p38MAPK通路的影...

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作者：谢志敏广州医科大学

学位级别：硕士

【研究背景】天疱疮(Pemphigus)是一种慢性自身免疫性大疱性皮肤病,包括四个主要临床类型,即寻常型、落叶型、红斑型和增殖型天疱疮,其他罕见类型包括副肿瘤型天疱疮、Ig A型天疱疮、疱疹样天疱疮、药物性天疱疮及新生儿天疱疮等。其中... 详细信息

【研究背景】天疱疮(Pemphigus)是一种慢性自身免疫性大疱性皮肤病,包括四个主要临床类型,即寻常型、落叶型、红斑型和增殖型天疱疮,其他罕见类型包括副肿瘤型天疱疮、Ig A型天疱疮、疱疹样天疱疮、药物性天疱疮及新生儿天疱疮等。其中寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris,PV)是最常见的类型,占所有天疱疮发病的70%。天疱疮的发病机制为患者产生针对角质形成细胞(keratinocyte,KC)间的连接结构——桥粒的主要成分——桥粒芯蛋白(desmoglein,Dsg)的致病性自身抗体Ig G,包括anti-Dsg1、anti-Dsg3等,自身抗体结合到KC上,触发信号传导并产生级联反应,Dsg蛋白构象改变,功能异常,使KC间连接消失,导致棘层松解。但详细松解机制包括如何触发信号传导、桥粒中哪些结构蛋白发生功能变化并参与水疱形成还有待深入研究。应用糖皮质激素联合免疫抑制剂仍是目前治疗天疱疮的首选,长期系统使用糖皮质激素的副作用大,驱使我们寻找一种更有效的治疗PV的方法。他克莫司(FK506)作为一种钙调磷酸酶抑制剂,可降低T细胞的活化。研究发现,局部或口服使用他克莫司联合系统使用糖皮质激素可以治疗PV。此外,既往有研究使用天疱疮小鼠模型提示FK506抑制了小鼠抗Dsg3抗体的产生。然而,到目前为止,还没有在细胞水平上对FK506治疗PV的作用及机制进行研究。自身抗体诱导棘层松解的信号通路改变是目前研究天疱疮发病机制的新热点,因此已有大量关于PV自身抗体(PV-Ig G)和自身抗原结合后下游信号通路改变的研究。我们前期研究表明PV的发病机制涉及p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,MAPK)和热休克蛋白(Heat shock protein,HSP)27通路的激活。【研究目标】通过建立PV细胞模型,以PV-血清为干预因素、他克莫司(FK506)和丙酸氯倍他索(clobetasol propionate,CP)分别为保护因素,探讨PV-血清孵育的HaCaT细胞间连接变化、桥粒结构相关蛋白(Dsg、斑菲素蛋白(plakophilin,PKP)3等)的变化,以及p38MAPK信号通路的表达情况,为进一步阐述天疱疮棘层松解机制提供依据,并为寻找新的治疗靶点服务。【研究内容】1.检测FK506和CP在HaCaT细胞中的最佳孵育浓度;2.将HaCaT细胞与含5%PV-血清的高糖DMEM培养基共培养,建立PV细胞模型,探讨PV-血清对HaCaT细胞间连接变化及Dsg、PKP3表达的影响;3.加入FK506、CP后对PV-血清孵育的HaCaT细胞间连接及Dsg、PKP3蛋白表达的影响;4.检测PV-血清孵育HaCaT细胞后磷酸化p38MAPK及磷酸化HSP27的表达,以及加入FK506后对上述磷酸化表达的影响;5.观察沉默HSP27后PV-血清对Dsg3蛋白表达的影响;***方法检测PV血清IL-36γ的表达,免疫组化方法检测PV皮损IL-36γ表达。【实验方法】1.实验分组:(1)正常组(Con):5%FBS高糖DMEM培养基;(2)健康血清组(normal healthy sera,NH):5%混合健康血清加入高糖DMEM培养基中;(3)PV-血清组(PV):5%混合的PV-血清加入高糖DMEM培养基中;(4)AK23(阳性对照):AK23是一种致病性的鼠源性抗Dsg3单克隆抗体,与细胞共孵育时浓度为1μg/m L,加入5%FBS高糖DMEM培养基中;(5)药物处理:在上述条件下加入100n M FK506、1μM CP及1μM p38MAPK抑制剂SB203580。2.采用CCK8、Westernblot、细胞解离实验、免疫荧光染色、免疫组化染色和ELISA等方法。【研究结果】***506及CP对HaCaT细胞增殖活性的影响。使用不同浓度的FK506和CP与HaCaT细胞共孵育24h后,CCK8法检测FK506和CP对HaCaT细胞生长和活性的影响。与正常对照组比较,FK506在0.01μM-10μM浓度下对HaCaT细胞无明显的细胞毒作用(p0.001),0.1μM-10μM的CP对HaCaT细胞的增殖活性无显著影响(p<0.05)。本实验中,FK506的使用浓度为100n M,CP的使用浓度为1μM。***-血清和AK23共孵育后会导致HaCaT细胞间连接丧失和Dsg3的耗竭。细胞解离实验提示,正常对照条件(Con)和健康血清(NH)培养的HaCaT细胞间保持紧密连接,而应用含PV-血清或AK23的DMEM培养基孵育24小时诱导细胞连接减弱或消失。Westernblot结果提示,与C

关键词：他克莫司寻常型天疱疮 p38MAPK 热休克蛋白27 棘层松解桥粒芯蛋白转染斑菲素蛋白

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CO2点阵激光辅助输送桉树脑治疗白癜风的疗效及安全性研究

CO2点阵激光辅助输送桉树脑治疗白癜风的疗效及安全性研究

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作者：罗标益广州医科大学

学位级别：硕士

【研究背景】白癜风是最常见的色素脱失性损容性皮肤病,全球患病率在0.5%-2%左右。白癜风严重影响患者的身心健康与生活质量,给患者带来极大的心理负担和社会负担。目前,白癜风的病因尚未明确。关于白癜风的发病机制,学界提出了多种假... 详细信息

【研究背景】白癜风是最常见的色素脱失性损容性皮肤病,全球患病率在0.5%-2%左右。白癜风严重影响患者的身心健康与生活质量,给患者带来极大的心理负担和社会负担。目前,白癜风的病因尚未明确。关于白癜风的发病机制,学界提出了多种假说——氧化应激假说、自身免疫假说、遗传假说等。氧化应激假说和自身免疫假说是白癜风发病机制中的两个主要观点。氧化应激假说认为,活性氧可以损伤黑素细胞的结构与功能,引起黑色素合成障碍,是白癜风发生的始动因素。自身免疫假说认为黑素细胞主要受CD8T细胞破坏引起功能障碍。白癜风的治疗仍是全世界皮肤科界面临的巨大挑战,由于近年来,国内外都强调抗氧化应激损伤是白癜风治疗的重要组成部分。越来越多的抗氧化剂被应用于治疗白癜风,并发现了它们可以靶向作用于多条信号通路保护黑素细胞免受氧化应激损伤。研究发现,局部抗氧化剂（过氧化氢酶/超氧化物歧化酶）治疗白癜风具有良好的临床疗效,与外用激素无显著差异。桉树脑是一种具有广泛生物活性的单帖类化合物,具有强大的抗氧化、抗炎、镇痛等作用,已被广泛应用于呼吸系统、神经系统疾病等,多种抗氧化机制已被研究证实。激光辅助药物输送是一种新型的给药方式,由于可以促进药物的渗透吸收而逐渐被应用于白癜风,疗效优于单一激光或药物治疗。【研究目的】评估CO点阵激光（以下简称CO激光）辅助输送桉树脑治疗白癜风的疗效及安全性,探讨桉树脑是否可作为轻中度白癜风患者以及无法耐受传统治疗不良反应的白癜风患者的替代疗法或辅助疗法,为拓展桉树脑在皮肤病治疗中的应用提供理论和实践依据。【研究方法】以白癜风患者皮损为研究对象,在CO点阵激光治疗基础上,局部外用不同浓度桉树脑乳剂/醑剂,通过自身治疗前后对照和与基质组对照,以VASI评分、VASI改善率、疗效分级、疗效满意度为指标,探讨CO点阵激光辅助输送不同浓度和不同剂型桉树脑治疗白癜风的临床疗效与安全性。【研究结果】1、CO激光+桉树脑组第20周VASI评分较第0周下降（0.0605分vs.0.0369分）,差异有统计学意义（P0.05）;2、CO激光+桉树脑治疗第20周,面颈部皮损与非面颈部皮损比较、病程0.05）;3、治疗白癜风第20周,CO激光+5%桉树脑乳剂组与CO激光+2.5%桉树脑乳剂组比较、CO激光+5%桉树脑乳剂组与CO激光+2.5%桉树脑醑剂组比较,两组间VASI改善率、有效率、疗效满意度差异无统计学意义（均P>0.05）;4、CO激光+桉树脑治疗白癜风,瘙痒发生率为3.38%,脱屑发生率为1.27%。单用桉树脑制剂组未见局部不良反应;第0、12、20周的肝肾功能（ALT、AST、Cr、BUN）水平相比较,差异无统计学意义（P>0.05）。【结论】1、CO点阵激光辅助输送桉树脑治疗白癜风具有良好的临床疗效,且疗效与治疗时间呈正相关。2、不同浓度、不同剂型桉树脑外用的临床疗效与白癜风是否暴露部位、病程是否超过1年、以及白癜风是否稳定期无关,但需要扩大样本量继续深入研究。3、桉树脑治疗白癜风具有良好的安全性,局部不良反应发生率低且轻微,无系统不良反应发生。

关键词：桉树脑白癜风激光辅助药物输送治疗

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