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T细胞依赖的双特异性抗体结构设计的研究进展

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细胞与分子免疫学杂志 2024年

作者：李清泓梁红远上海生物制品研究所有限责任公司第一研究室

随着抗体工程的不断发展，靶向CD3的T细胞依赖的双特异性抗体已经发展出多种多样的结构，从而满足更多临床治疗的需求。依据是否含有Fc段可将T细胞依赖的双特异性抗体分为IgG样和非IgG样两种结构。其中轻重链错配问题是双特异性抗体最... 详细信息

随着抗体工程的不断发展，靶向CD3的T细胞依赖的双特异性抗体已经发展出多种多样的结构，从而满足更多临床治疗的需求。依据是否含有Fc段可将T细胞依赖的双特异性抗体分为IgG样和非IgG样两种结构。其中轻重链错配问题是双特异性抗体最常见的制备难点，为解决该问题，目前已有多种技术应用于其结构设计中，包括杵臼技术、结构域交换技术等。由于T细胞依赖的双特异性抗体的作用机制是将T细胞重定向至肿瘤细胞继而发挥杀伤作用，因此Fc段杀伤功能的沉默、靶点的亲和力设计，以及免疫突触形成的距离设计均是T细胞依赖的双特异性抗体结构设计的重点。本文将围绕以上针对T细胞依赖的双特异性抗体结构设计的研究进展进行总结。

关键词：双特异性抗体 T细胞接合器抗体结构蛋白质工程综述

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近红外二区小动物活体荧光成像系统的研制

物理学报 2024年第7期73卷 344-353页

作者：邬丹丹潘力周哲付威威朱海龙董月芳中国科学院苏州生物医学工程技术研究所医学影像技术研究室苏州215163 苏州国科视清医疗科技有限公司苏州215163

近年来,小动物活体荧光成像系统被广泛应用于生物医学成像研究.但是,现有的荧光成像系统存在穿透深度有限、图像信噪比低等缺点.因此,利用近红外二区(near-infrared-Ⅱ,NIR-Ⅱ,900—1880 nm)荧光成像技术在生物组织中具有的低吸收、低... 详细信息

近年来,小动物活体荧光成像系统被广泛应用于生物医学成像研究.但是,现有的荧光成像系统存在穿透深度有限、图像信噪比低等缺点.因此,利用近红外二区(near-infrared-Ⅱ,NIR-Ⅱ,900—1880 nm)荧光成像技术在生物组织中具有的低吸收、低散射和穿透深度深等优点,研制出一套NIR-Ⅱ小动物活体荧光成像系统,提出了一种荧光图像增强校正方法,并设计生物组织模拟实验和活体动物实验测试该系统的性能和成像效果.实验结果表明,该系统具有穿透深度深、信噪比高、灵敏度高等优点.结合商用的吲哚菁绿试剂和聚集诱导发光染料,该系统可实时监测小鼠体内的血管分布情况,并对深层组织器官进行持续监测,实现活体小鼠清醒状态下的动态监测研究,有助于推动生物医学成像领域的肿瘤研究和药物开发研究等进入一个新阶段.

关键词：成像系统荧光成像近红外二区活体小动物

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临床ⅠA期肺腺癌的基因突变特征及其与患者长期预后的关系

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中华肿瘤杂志 2024年第8期46卷 755-763页

作者：张丽刘梦雯李琳赵爽吴丽虹尹朝华李蒙高燕宁吴宁国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究、中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科北京100021 国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科北京100021 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心儿科转化医学研究所上海200127 嘉华药锐科技(北京)有限公司北京102206 国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室病因及癌变研究室北京100021

目的探讨临床ⅠA期肺腺癌的基因突变特征及其与患者预后的关系,为早期肺腺癌患者的个体化治疗提供依据。方法收集2007年1月至2012年10月在中国医学科学院肿瘤医院接受手术切除且随访达10年以上或随访期间出现复发或转移的临床ⅠA期肺腺... 详细信息

目的探讨临床ⅠA期肺腺癌的基因突变特征及其与患者预后的关系,为早期肺腺癌患者的个体化治疗提供依据。方法收集2007年1月至2012年10月在中国医学科学院肿瘤医院接受手术切除且随访达10年以上或随访期间出现复发或转移的临床ⅠA期肺腺癌患者63例,采用全外显子组测序(WES)技术分析肺癌组织的基因突变谱,采用单因素和多因素Cox回归分析明确患者预后影响因素。结果在随访期间,63例患者中13例(20.6%)出现复发或转移。WES技术分析显示,肺癌组织中表皮生长因子受体突变频率最高,达65.1%(41/63),其次为肿瘤蛋白p53、异常类脂肪酸1、低密度脂蛋白受体相关蛋白1B、雷帕霉素机械靶点、磷脂酰肌醇4,5-双磷酸3-激酶催化亚单位γ(PIK3CG)及与SWI/SNF相关基质相关的依赖于肌动蛋白的染色质调节因子亚家族A成员4,突变频率分别为30.2%(19/63)、20.6%(13/63)、15.9%(10/63)、15.9%(10/63)、15.9%(10/63)和15.9%(10/63)。多因素Cox回归分析显示,PIK3CG突变(HR=21.52,95%CI:3.19~145.01)、平滑蛋白(SMO)突变(HR=35.28,95%CI:3.12~398.39)、β-连环蛋白1(CTNNB1)突变(HR=332.86,95%CI:15.76~7029.05)、集落刺激因子1受体(CSF1R)突变(HR=8109.60,95%CI:114.19~575955.17)、v-Raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源B(BRAF)突变(HR=23.65,95%CI:1.86~300.43)为临床ⅠA期肺腺癌患者预后的独立危险因素。结论PIK3CG、SMO、CTNNB1、CSF1R、BRAF基因突变与临床ⅠA期肺腺癌的远期复发和转移密切相关,应给予具有这些基因突变的肺腺癌患者更为密切的临床关注。

关键词：肺肿瘤腺癌基因突变预后

替米沙坦片在中国健康受试者的生物等效性研究

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中国临床药理学杂志 2024年第2期40卷 249-253页

作者：孙成张燕房红霞陈桂英章晓娟孙洪勋姜彬淄博万杰肿瘤医院Ⅰ期临床试验研究室山东淄博255213 武汉宏韧生物医药股份有限公司湖北武汉430000 淄博万杰制药有限公司山东淄博255200

目的评价替米沙坦片(80 mg)受试制剂与参比制剂在中国健康受试者中的生物等效性。方法采用单中心、随机、开放、两制剂、单次给药、餐后三周期三序列部分重复交叉和空腹四周期两序列完全重复交叉的生物等效性试验设计。餐后和空腹试验... 详细信息

目的评价替米沙坦片(80 mg)受试制剂与参比制剂在中国健康受试者中的生物等效性。方法采用单中心、随机、开放、两制剂、单次给药、餐后三周期三序列部分重复交叉和空腹四周期两序列完全重复交叉的生物等效性试验设计。餐后和空腹试验分别入组33和32例健康受试者,每周期分别单次口服受试制剂或参比制剂80 mg,用液相色谱-串联质谱法测定血浆中替米沙坦的浓度,用WinNonlin 8.3计算药代动力学参数,并用SAS 9.4进行统计分析。结果空腹条件下口服替米沙坦片受试制剂或参比制剂后的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(556.10±456.06)和(580.99±533.50)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(3475.15±3785.16)和(3450.54±3681.02)ng·mL^(-1)·h,AUC_(0-∞)分别为(3214.06±2272.06)和(3194.84±2187.45)ng·mL^(-1)·h,2种制剂C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)几何均值比值及其90%置信区间,均落在80.00%~125.00%;餐后条件下口服替米沙坦片受试制剂或参比制剂后的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(299.26±124.72)和(291.29±126.34)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(3682.24±2799.72)和(3636.71±2158.42)ng·mL^(-1)·h,AUC_(0-∞)分别为(3544.53±1553.06)和(3969.38±2528.22)ng·mL^(-1)·h,2种制剂C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)几何均值比值及其90%置信区间,均落在80.00%~125.00%。结论空腹和餐后条件下,替米沙坦片受试和参比制剂在中国健康受试者中具有生物等效性。

关键词：替米沙坦片生物等效性药代动力学参数

基于电子病历的抗肿瘤药物真实世界外对照臂研究适用性评价框架的考量与建立

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中国医院药学杂志 2024年第12期44卷 1457-1462页

作者：江旻袁延楠刘晓红徐济铭赵淑华谢丽傅志英林张晗北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所国家药物临床试验机构消化系肿瘤整合防治全国重点实验室恶性肿瘤转化研究北京市重点实验室北京100142 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所国家药物临床试验机构恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142 医渡云(北京)技术有限公司北京100101

目的:总结在真实医疗环境下,基于医疗电子病历的抗肿瘤药物真实世界研究外对照臂适用性评价的考量及实践经验。方法:通过系统分析国内外政策及新药FDA上市许可申请文件,检索真实世界外对照臂用于上市申请的公开监管文件,包括临床和统计... 详细信息

目的:总结在真实医疗环境下,基于医疗电子病历的抗肿瘤药物真实世界研究外对照臂适用性评价的考量及实践经验。方法:通过系统分析国内外政策及新药FDA上市许可申请文件,检索真实世界外对照臂用于上市申请的公开监管文件,包括临床和统计审查、咨询委员会简报材料和会议记录,总结政策要求及监管决策考量。结果:FDA虽然在新药审批中接受真实世界外对照臂证据,但是对于其评价比较谨慎,主要考量为外对照臂与试验臂之间的可比性。该研究基于医疗电子病历数据,强调真实世界外对照臂研究中适用性评价的必要性,并提出适用性评价分析框架。结论:将单臂临床试验与个体维度的真实世界数据相结合是监管科学的体现,目前国内政策支持其用于监管决策,FDA也接受应用真实世界证据的审批材料,但真实世界数据在质量和相关性方面依然存在挑战。通过适用性评价,可以评估数据质量,证明两组的人群和终点存在可比性,并通过预先制定计划减少偏倚,提高真实世界证据强度。

关键词：外对照臂真实世界数据适用性评价真实世界证据

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基于人工智能自动分析技术的视网膜血管形态参数测量及特征分析

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中华实验眼科杂志 2024年第1期42卷 38-46页

作者：史绪晗董力邵蕾凌赛广董洲牛莹张瑞恒周文达魏文斌首都医科大学附属北京同仁医院、北京同仁眼科中心、眼内肿瘤诊治研究北京市重点实验室、北京市眼科学与视觉科学重点实验室、医学人工智能研究与验证工信部重点实验室北京100730 依未科技(北京)有限公司北京100085

目的基于人工智能技术对视网膜血管形态学参数进行全自动定量测量,分析我国北方50岁以上人群视网膜血管参数及分布特征。方法采用横断面研究方法,纳入2011年1月至2021年12月就诊于北京同仁医院的50岁以上无眼底病的患者1842例,对纳入的... 详细信息

目的基于人工智能技术对视网膜血管形态学参数进行全自动定量测量,分析我国北方50岁以上人群视网膜血管参数及分布特征。方法采用横断面研究方法,纳入2011年1月至2021年12月就诊于北京同仁医院的50岁以上无眼底病的患者1842例,对纳入的受试者进行标准化问卷调查、抽血和眼科检查;收集各受试者任意一眼以视盘为中心的彩色眼底照片,采用基于深度学习的语义分割网络ResNet101-Unet构建血管分割模型,进行全自动视网膜血管参数定量测量,主要测量指标包括视网膜血管分支夹角、血管分形维数、血管平均管径和血管平均弯曲度。比较不同性别间各视网膜参数的差异。采用多元线性回归分析法分析最佳矫正视力、眼压、眼轴长度等眼部因素和性别、年龄、高血压、糖尿病、心血管疾病等全身因素是否是各视网膜血管参数的影响因素。结果模型对于血管分割和视盘分割的准确度均高于0.95。1842例受试者血管分支夹角为(51.023±11.623)°;血管分形维数为1.573(1.542,1.592);血管平均管径为64.124(60.814,69.053)μm;血管平均弯曲度为(0.001062±0.000165)°。男性血管分支夹角大于女性,血管平均管径和血管平均弯曲度小于女性,差异均有统计学意义(均P<0.05)。全身因素多元线性回归分析结果显示,患有心血管疾病的人群较无心血管疾病的人群血管平均管径增大1.142μm(B=1.142,P=0.029,95%CI:0.116~2.167);血管平均弯曲度与高血压(B=3.053×10^(-5),P=0.002,95%CI:1.167×10^(-5)~4.934×10^(-5))和饮酒量(B=1.036×10^(-5),P=0.014,95%CI:0.211×10^(-5)~1.860×10^(-5))呈正相关,与高脂血症呈负相关(B=-2.422×10^(-5),P=0.015,95%CI:-4.382×10^(-5)~-0.462×10^(-5))。眼部因素多元线性回归分析结果显示,眼轴长度每增加1 mm,血管分形维数减小0.004(B=-0.004,P<0.001,95%CI:-0.006~-0.002),血管平均管径减小0.266μm(B=-0.266,P=0.037,95%CI:-0.516~-0.016),血管平均弯曲度减小-2.45×10^(-5)°(B=-2.45×10^(-5),P<0.001,95%CI:-0.313×10^(-5)~-0.177×10^(-5))。BCVA每增加1.0,血管分支夹角增大3.992°(B=3.992,P=0.004,95%CI:1.283~6.702),血管分形维数增大0.090(B=0.090,P<0.001,95%CI:0.078~0.102),血管平均管径减小14.813μm(B=-14.813,P<0.001,95%CI:-16.474~-13.153)。结论成功构建视网膜血管分割模型。视网膜血管参数与性别、年龄、系统性疾病和眼部因素存在关联。

关键词：视网膜血管眼底照相形态学参数人工智能

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多瘤别癌症风险评估工具对乳腺癌筛查行为的影响

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中华肿瘤防治杂志 2024年第8期31卷 471-477页

作者：何雨莲莫淼周昌明王泽洲沈洁吴封敏郑莹复旦大学附属肿瘤医院肿瘤预防部上海200032 复旦大学公共卫生学院上海200032 复旦大学上海医学院肿瘤学系上海200032 复旦大学附属肿瘤医院上海肿瘤疾病人工智能工程技术研究中心上海200032 上海伦勤健康咨询有限公司数据科学实验室上海200060

目的探讨多瘤别癌症风险评估工具对社区女性乳腺癌筛查行为的影响。方法以2018年5月-2020年5月参与社区居民癌症筛查与早发现管理项目的上海市近郊2个社区共计10326名女性居民为研究对象,采用自身前后对照的研究方法,比较总体和不同特... 详细信息

目的探讨多瘤别癌症风险评估工具对社区女性乳腺癌筛查行为的影响。方法以2018年5月-2020年5月参与社区居民癌症筛查与早发现管理项目的上海市近郊2个社区共计10326名女性居民为研究对象,采用自身前后对照的研究方法,比较总体和不同特征对象在风险评估前后乳腺癌筛查行为的变化。采用配对χ^(2)检验对癌症风险评估前后筛查参与率进行比较,以逐步前进法对评估前后筛查参与率的影响因素进行多因素logistic回归分析,并通过皮尔森χ^(2)检验或Fisher确切概率法比较评估后筛查参与者中新增筛查者与非新增筛查者、评估后新增筛查者与评估前筛查者的人群特征差异。结果研究对象风险评估前2年内和评估后2年内的乳腺癌筛查参与率分别为3.07%(317/10326)和2.61%(269/10326)。评估后参加筛查的对象中,新增者占93.31%(251/269)。文化程度、家庭人均月收入、一级亲属癌症家族史和乳腺相关症状史等评估前筛查参与率的影响因素对评估后筛查参与率不再有影响;评估后筛查参与者中,无一级亲属癌症家族史、无二级亲属癌症家族史、无乳腺癌相关疾病史和乳腺癌中低风险者是新增筛查的可能性分别是有一级亲属癌症家族史、有二级亲属癌症家族史、有乳腺相关疾病史和乳腺癌高危风险者的1.818、3.377、2.444、2.185和2.031倍。结论癌症风险评估工具可能促进不具有乳腺癌相关危险因素的、之前未筛查过的一般人群参加筛查。

关键词：乳腺癌风险评估筛查社区干预

CCR8在肿瘤免疫抑制微环境中研究与应用进展

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国际生物制品学杂志 2024年第2期47卷 104-109页

作者：王海庭(综述) 梁红远瞿爱东(审校) 上海生物制品研究所有限责任公司第一研究室上海200051

C-C基序趋化因子受体8(C-C motif chemokine receptor 8,CCR8)是一种调控免疫细胞趋化迁移的7次跨膜蛋白,在肿瘤微环境中高表达于Treg表面。由于CCR8^(+)Treg能强烈抑制肿瘤免疫,因此CCR8是一种扭转抑制型肿瘤微环境的理想靶点。目前有... 详细信息

C-C基序趋化因子受体8(C-C motif chemokine receptor 8,CCR8)是一种调控免疫细胞趋化迁移的7次跨膜蛋白,在肿瘤微环境中高表达于Treg表面。由于CCR8^(+)Treg能强烈抑制肿瘤免疫,因此CCR8是一种扭转抑制型肿瘤微环境的理想靶点。目前有多种在研的靶向CCR8抗体药物,可在多种肿瘤模型中特异性清除肿瘤浸润CCR8^(+)Treg、扭转免疫抑制,展现出良好的抗肿瘤活性。此文对CCR8^(+)Treg促进肿瘤进展的基础研究和靶向药物应用进行综述,以期为该靶点肿瘤免疫治疗研究提供参考。

关键词： C-C基序趋化因子受体8 调节性T细胞肿瘤微环境抗体单克隆

药物不良事件因果关系评估方法及实施步骤讨论

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中国临床药理学杂志 2024年第2期40卷 299-304页

作者：房虹贾硕鹏王海学裴小静刘敏于安琪周凌云石方芳卢淑杰王书航俞悦崔丹丹唐玉李宁温泽淮国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心北京100021 国家药品监督管理局药品审评中心北京100022 赛诺菲中国投资有限公司北京100022 辉瑞中国投资有限公司上海201210 信达生物制药有限公司江苏苏州215000 广东省中医院临床研究方法学重点研究室广州广东510120

药物不良事件评估是药物临床安全性评价及上市后风险控制的重要依据,其因果关系评估日益受到重视。现有的药物与不良事件发生之间的因果关系评估方法大致可分为全面内省法、标准化法和概率法3类。目前,国内尚没有文献对各种方法的操作... 详细信息

药物不良事件评估是药物临床安全性评价及上市后风险控制的重要依据,其因果关系评估日益受到重视。现有的药物与不良事件发生之间的因果关系评估方法大致可分为全面内省法、标准化法和概率法3类。目前,国内尚没有文献对各种方法的操作细节进行系统介绍。本文从定义及概念、方法步骤、行业评价和优缺点等方面对现有各种因果关系评估方法进行了梳理,明确了药物不良事件因果关系判断的基本流程,同时也探讨如何进一步健全药物不良事件风险管理体系,以期为中国药物研发和药物警戒工作提供参考。

关键词：不良事件个例评价因果关系评估评价方法药物警戒