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氧化低密度脂蛋白通过PCSK9/LRP1信号途径促神经细胞凋亡的双向调节

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生物化学与生物物理进展 2024年第4期51卷 944-958页

作者：何乃琪赵雪珊徐倩张华玉任重唐志晗向琼刘录山南华大学心血管疾病研究所动脉硬化学湖南省重点实验室湖南省动脉硬化性疾病国际科技创新合作基地南华大学衡阳医学院衡阳421001 榆林学院生命科学学院榆林719000

目的阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是多种危险因素引起的中枢神经系统退行性疾病,其中神经细胞凋亡是其主要病理基础之一。高脂血症是AD发生的高危因素,可导致脑组织内氧化低密度脂蛋白(oxidized lowdensity lipoprotein,ox-LDL... 详细信息

目的阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是多种危险因素引起的中枢神经系统退行性疾病,其中神经细胞凋亡是其主要病理基础之一。高脂血症是AD发生的高危因素,可导致脑组织内氧化低密度脂蛋白(oxidized lowdensity lipoprotein,ox-LDL)水平增高。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9,PCSK9)是一个与血脂代谢密切相关的蛋白酶,但有研究显示其与AD发生可能相关。本研究旨在探索PCSK9在介导ox-LDL促神经细胞凋亡中的作用及其机制,进一步阐述高脂血症导致AD等神经退行性疾病的发生机制。方法首先用不同浓度ox-LDL(0、25、50、75、100 mg/L)处理PC12细胞24 h,油红O染色检测PC12细胞脂质蓄积,Hoechst33258染色和流式细胞术检测PC12细胞凋亡,ELISA检测PC12分泌的β淀粉样肽(amyloidβ-peptide,Aβ)含量,蛋白质印迹(Western blot)法检测SREBP2、PCSK9和LRP1的表达。然后用75 mg/L ox-LDL处理PC12细胞不同时间(0、6、12、24、48 h),Western blot检测SREBP2、PCSK9和LRP1的表达情况。最后,100 nmol/L PCSK9 siRNA转染PC12细胞48 h后,用75 mg/L ox-LDL处理PC12细胞24 h,Hoechst33258染色和流式细胞术检测PC12细胞的凋亡率,Western blot检测PCSK9、LRP1、PI3K、AKT、P-PI3K、P-AKT、NF-κB、Bcl-2、Bax、Caspase-9和Caspase-3的表达,ELISA检测PC12细胞的Aβ分泌量。结果ox-LDL可以增加PC12细胞脂质蓄积,促进PC12细胞凋亡和Aβ分泌,同时增加PC12细胞中SREBP2和PCSK9的表达,减少LRP1的表达。敲低PCSK9的表达可以通过PI3K/AKT通路和NF-κB-Bcl-2/Bax-Caspase-9/3通路减弱ox-LDL诱导的PC12细胞凋亡,同时增加PC12细胞中Aβ的分泌。结论ox-LDL通过诱导PC12细胞中PCSK9表达增加,降低LRP1的表达,进而影响下游的不同信号途径,从而在ox-LDL诱导PC12细胞凋亡中发挥双向调节作用。

关键词：氧化低密度脂蛋白前蛋白转化酶枯草溶菌素9 低密度脂蛋白受体相关蛋白1 神经细胞细胞凋亡

mitoNEET过表达抑制铁死亡引起的棕色脂肪细胞线粒体代谢功能障碍

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中国病理生理杂志 2024年第5期40卷 852-861页

作者：郑红玉田震王燕霞周坤任重周支香熊文昊郑核姜志胜南华大学衡阳医学院心血管疾病研究所动脉硬化学湖南省重点实验室动脉硬化性疾病湖南省国际科技创新合作基地湖南衡阳421001 邵阳中心医院(南华大学附属邵阳医院)肝胆外科湖南邵阳422000

目的:探究mitoNEET能否抑制铁死亡引起的棕色脂肪细胞线粒体代谢功能紊乱。方法:采用原代C57BL/6J小鼠棕色脂肪细胞构建体外模型,Western blot检测相关蛋白,试剂盒检测细胞中铁离子和ATP含量,荧光显微镜及流式细胞术检测线粒体膜电位和... 详细信息

目的:探究mitoNEET能否抑制铁死亡引起的棕色脂肪细胞线粒体代谢功能紊乱。方法:采用原代C57BL/6J小鼠棕色脂肪细胞构建体外模型,Western blot检测相关蛋白,试剂盒检测细胞中铁离子和ATP含量,荧光显微镜及流式细胞术检测线粒体膜电位和活性氧(ROS)水平。结果:与对照组相比,铁死亡诱导剂erastin处理组棕色脂肪细胞中铁死亡相关蛋白ACSL4表达增加了1.13倍,SLC7A11和GPX4表达分别减少了27.33%和25.33%(P<0.05);mitoNEET蛋白含量下降了42.14%(P<0.05)。试剂盒检测结果显示,erastin组细胞铁离子含量较对照组升高了1.80倍,但ATP含量下降了14.95%(P<0.05)。荧光显微镜及流式细胞术结果显示,erastin组细胞的线粒体膜电位分别下降了52.18%和61.31%(P<0.05),线粒体ROS含量增加了80.97%(P<0.05),线粒体能量代谢相关蛋白Nrf1、PGC-1α、MFN2和UCP1表达水平分别下降了20.98%、15.17%、15.03%和34.22%(P<0.05)。荧光显微镜及流式细胞术结果显示,与对照组相比,LV-mitoNEET组过表达mitoNEET促使erastin诱导的棕色脂肪细胞的线粒体膜电位分别增加17.61%和96.05%,线粒体ROS的生成减少了24.48%(P<0.05)。Western blot结果表明,mitoNEET慢病毒转染组棕色脂肪细胞中mitoNEET的含量增加了11.19倍(P<0.05),提示病毒转染成功;在erastin处理下,与对照组相比,LV-mitoNEET组棕色脂肪细胞中铁死亡相关蛋白ACSL4表达下降了37.95%,SLC7A11和GPX4表达分别增加了77.82%和66.30%(P<0.05);线粒体代谢相关蛋白MFN2、PGC-1α、Nrf1和UCP1的表达分别上调了79.06%、72.89%、40.14%和31.68%(P<0.05)。试剂盒检测结果显示,与对照组相比,LV-mitoNEET组细胞铁离子含量降低了43.50%,ATP含量增加了33.50%(P<0.05)。结论:mitoNEET过表达抑制铁死亡引起的棕色脂肪细胞线粒体代谢紊乱。

关键词： mitoNEET蛋白棕色脂肪细胞线粒体铁死亡

亚低温干预通过改善线粒体功能抑制干扰素-α2b诱导的人心肌细胞AC16凋亡

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中国循环杂志 2024年第1期39卷 75-82页

作者：王俊乾周灵杉朱友琦乙成成白明兰州大学第一医院心脏中心甘肃省心血管病临床医学研究中心甘肃省心血管疾病重点实验室兰州730000 兰州大学第一医院老年病科兰州730000

目的:分析亚低温在Ⅰ型干扰素(干扰素-α2b)诱导的人心肌细胞AC16凋亡过程中的作用及分子机制。方法:不同浓度的干扰素-α2b在不同时间点刺激人心肌细胞AC16,CCK-8检测心肌细胞增殖;流式细胞仪检测干扰素-α2b刺激心肌细胞后常温、亚低... 详细信息

目的:分析亚低温在Ⅰ型干扰素(干扰素-α2b)诱导的人心肌细胞AC16凋亡过程中的作用及分子机制。方法:不同浓度的干扰素-α2b在不同时间点刺激人心肌细胞AC16,CCK-8检测心肌细胞增殖;流式细胞仪检测干扰素-α2b刺激心肌细胞后常温、亚低温对细胞的影响;线粒体Mito-Tracker绿色荧光探针染色激光共聚焦成像观察线粒体形态的变化;流式细胞仪检测不同干预条件下线粒体膜电位变化情况;通过线粒体Mito-Tracker绿色荧光探针染色激光共聚焦成像评估线粒体动力相关蛋白1(Drp1)与线粒体的共定位情况及不同干预条件对线粒体的影响;使用蛋白免疫印迹法检测不同干预条件下,磷酸化Drp1 Ser616、Drp1、核酶多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶1(PARP1)、剪切型PARP1(cleaved-PARP1)蛋白表达变化。结果:CCK-8及流式细胞仪检测发现干扰素-α2b抑制AC16细胞增殖,并可诱导AC16细胞凋亡,亚低温干预发挥心肌保护作用;不同干预条件下,AC16细胞线粒体损伤程度不一,表现为亚低温干预细胞具有较好的线粒体形态和更高的线粒体膜电位;Mito-Tracker绿色荧光探针检测发现心肌细胞损伤时Drp1从胞浆转移至线粒体中参与线粒体分裂,且亚低温干预发挥抑制作用;蛋白免疫印迹法检测发现亚低温干预后磷酸化Drp1 Ser616/Drp1和cleaved-PARP1/PARP1显著降低,且线粒体分裂抑制剂1(Mdivi-1)预处理可部分逆转上述现象。结论:亚低温干预通过改善线粒体功能抑制Ⅰ型干扰素-α2b诱导的人心肌细胞AC16凋亡。

关键词：干扰素-α2b 亚低温心肌炎线粒体功能细胞凋亡

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腹主动脉瘤易感基因及相关机制研究进展

中华心血管病杂志 2024年第7期52卷 846-851页

作者：刘志煜徐若琛唐俊楠张金盈郑州大学第一附属医院心血管内科、河南省心脏损伤修复重点实验室、河南省心血管疾病临床医学研究中心郑州450052 郑州大学基础医学院医学遗传学与细胞生物学系郑州450001

腹主动脉瘤是死亡率极高的心血管疾病之一,对其易感基因筛选和验证是研究疾病发生发展的重要方向,但腹主动脉瘤的形成原因非常复杂,是多个易感基因共同作用的结果。近年来全基因组关联分析已经初步鉴定出200余种可能与腹主动脉瘤相关的... 详细信息

腹主动脉瘤是死亡率极高的心血管疾病之一,对其易感基因筛选和验证是研究疾病发生发展的重要方向,但腹主动脉瘤的形成原因非常复杂,是多个易感基因共同作用的结果。近年来全基因组关联分析已经初步鉴定出200余种可能与腹主动脉瘤相关的易感基因,但对于这些基因的研究尚在探索阶段。该文就近年来已有验证的重要易感基因的研究进展作一综述,供临床参考与借鉴。

关键词：主动脉瘤腹易感基因全基因组关联分析

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迎接AI医生时代

中华心血管病杂志 2024年第5期52卷 453-454页

作者：马长生首都医科大学附属北京安贞医院心脏内科中心、国家心血管疾病临床医学研究中心北京100029

过去一年,我们团队调研基层心血管病防治,走访了河南、云南、新疆8个县的县医院、4个乡镇卫生院和4个村医工作室,其中一半的县是过去的国家级贫困县。我们看到了国家在人民健康保障上的巨大投入和惊人成就,所有医生护士均有较好的收入... 详细信息

过去一年,我们团队调研基层心血管病防治,走访了河南、云南、新疆8个县的县医院、4个乡镇卫生院和4个村医工作室,其中一半的县是过去的国家级贫困县。我们看到了国家在人民健康保障上的巨大投入和惊人成就,所有医生护士均有较好的收入和乐观向上的精神面貌,每一个县医院均修建得宽敞明亮、设备齐全,村医工作室都有标准配置的诊室、输液室和整齐摆放着各种和三甲医院一样药品的药房,还可以通过互联网与上级医院联系。我们到了地处大山深处鸡鸣三省(云南、贵州、四川三省交界)的云南威信县,有些村医按规定定期骑摩托车到山上给住在那里的高血压村民测血压、指导用药,需要驱车10 km之远。目前我国乡村医生多数尚未像城市社区医生一样经过正规医学院教育培训,独立按照指南规范诊疗常见病的能力明显不足。而在三甲医院每天一位医生100个门诊患者也难以保证高质量的服务。基层医疗机构和三甲医院均迫切需要高质量、智能化的诊疗辅助工具,充分利用现有人员,以提高效率、提升质量并减轻繁重的工作负担。

关键词：心血管病防治三甲医院基层医疗机构乡村医生设备齐全辅助工具提升质量乐观向上

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血管钙化抑制因子BMP-7的研究进展

中国药理学通报 2024年第7期40卷 1226-1230页

作者：周鑫邢露李鹏权赵栋褚海清贺春霞秦魏李慧瑾付佳张烨肖丽曹慧玲陕西省缺血性心血管疾病重点实验室西安市心血管代谢疾病基础与转化重点实验室西安医学院药学院陕西西安710021

血管钙化是一个主动可调控的心血管系统异位钙化过程,目前尚无可逆转的有效干预手段。血管钙化和骨形成具有共同的调控机制,骨形态发生蛋白7(bone morphogenetic protein 7,BMP-7)可维持血管平滑肌细胞的收缩表型抑制血管钙化。同时,BM... 详细信息

血管钙化是一个主动可调控的心血管系统异位钙化过程,目前尚无可逆转的有效干预手段。血管钙化和骨形成具有共同的调控机制,骨形态发生蛋白7(bone morphogenetic protein 7,BMP-7)可维持血管平滑肌细胞的收缩表型抑制血管钙化。同时,BMP-7可刺激成骨细胞分化过程,增加骨形成,减少骨吸收降低异位钙化压力。该文系统综述BMP-7影响血管钙化的作用与机制及其目前的临床应用现状。这将有助于以BMP-7为新的分子标志物与潜在药物靶标,研发早期诊断试剂盒及治疗药物,以期实现血管钙化的早期预防与干预,改善患者预后。

关键词：骨形态发生蛋白7 血管钙化骨形成血管平滑肌细胞分泌蛋白分子机制

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先天性心脏病相关性肺动脉高压中医证素分析

北京中医药大学学报 2024年第2期47卷 268-276页

作者：戴海龙赵文豪伏巧刘演龙光雪峰昆明医科大学附属延安医院心血管内科云南省心血管疾病重点实验室昆明650051 云南中医药大学第一临床医学院

目的探讨先天性心脏病相关性肺动脉高压(PAH⁃CHD)中医证素特点,分析PAH⁃CHD中医优势证素与疾病预后指标的关系。方法收集2020年10月—2022年1月昆明医科大学附属延安医院心内科就诊的PAH⁃CHD患者,进行中医四诊信息及疾病相关指标数据采... 详细信息

目的探讨先天性心脏病相关性肺动脉高压(PAH⁃CHD)中医证素特点,分析PAH⁃CHD中医优势证素与疾病预后指标的关系。方法收集2020年10月—2022年1月昆明医科大学附属延安医院心内科就诊的PAH⁃CHD患者,进行中医四诊信息及疾病相关指标数据采集,将患者依据平均肺动脉压(mPAP)程度分为轻度组(25 mmHg≤mPAP≤35 mmHg)、中度组(35 mmHg50 mmHg),使用因子分析及聚类分析研究PAH⁃CHD中医证素分布特点,差异性分析及多元线性回归分析研究中医证素与预后指标N末端B型脑利钠肽前体(NT⁃proBNP)、6 min步行距离(6 MWD)、三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)之间的关系。结果研究共纳入146例PAH⁃CHD患者,其中轻度组43例,中度组29例,重度组74例。男性占比、血红蛋白、mPAP和肺血管阻力在重度组最高,其次是中度组,最后是轻度组;肺体循环血流量比在轻度组最大,其次中度组,最后是重度组。PAH⁃CHD患者的高频中医证素为气虚>痰浊>血瘀>水饮。水饮证素的出现伴随着NT⁃proBNP的升高,6 MWD及TAPSE的降低。气虚、水饮、血瘀和痰浊集合可以反映PAH⁃CHD患者最主要的疾病特征。结论气虚、痰浊、血瘀、水饮是PAH⁃CHD患者最主要的证素类别,水饮证素和本病预后有密切联系,把握和应用PAH⁃CHD患者的证素规律,将有助于PAH⁃CHD患者的临床诊疗。

关键词：先天性心脏病肺动脉高压中医证素平均肺动脉压 N末端B型脑利钠肽前体 6 min步行距离三尖瓣环收缩期位移

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Coq4基因全敲除小鼠胚胎发育的表型分析

南京医科大学学报（自然科学版） 2024年第4期44卷 462-468页

作者：贺雪珂姜志胜杨中州姜淼南华大学心血管疾病研究所动脉硬化学湖南省重点实验室湖南省动脉硬化性疾病国际科技创新合作基地湖南衡阳421000 南京大学医学院基础医学系江苏南京210008

目的:通过分析辅酶Q生物合成蛋白4同系物(coenzyme Q biosynthesis protein 4 homolog,COQ4)的编码基因Coq4敲除(Coq4^(-/-))小鼠表型,探讨Coq4在小鼠胚胎发育中的作用。方法:引进Coq4基因全身杂合(Coq4^(+/-))小鼠模型,利用基因组PCR... 详细信息

目的:通过分析辅酶Q生物合成蛋白4同系物(coenzyme Q biosynthesis protein 4 homolog,COQ4)的编码基因Coq4敲除(Coq4^(-/-))小鼠表型,探讨Coq4在小鼠胚胎发育中的作用。方法:引进Coq4基因全身杂合(Coq4^(+/-))小鼠模型,利用基因组PCR鉴定小鼠基因型。观察并记录Coq4^(+/-)小鼠后代出生情况;通过解剖、组织学和免疫荧光法,观察野生型(wild type,WT)和Coq4^(-/-)胚胎和胎盘组织的形态结构。结果:Coq4^(-/-)小鼠在胚胎日(embryonic day,E)7.5 d(E7.5)出现原肠胚形成障碍,于E10.5死亡。组织形态分析显示,与WT相比,Coq4^(-/-)小鼠胚胎发育严重迟缓,胎盘结构缺陷。免疫荧光染色分析发现,Coq4^(-/-)小鼠胎盘滋养层细胞侵袭能力减弱。结论:Coq4基因敲除导致小鼠发生胎盘缺陷和原肠胚形成障碍,Coq4为小鼠胚胎发育所必需的基因。

关键词：滋养层细胞胎盘胚外外胚层原肠胚

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miR-878靶向调控Pim1促进线粒体分裂导致心肌细胞缺氧/复氧损伤

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生物化学与生物物理进展 2024年第4期51卷 912-923页

作者：胡淑文张晶晶白明牛小伟兰州大学第一临床医学院兰州730099 甘肃省妇幼保健院/甘肃省中心医院医学遗传中心兰州730079 甘肃省出生缺陷与罕见病临床医学研究中心兰州730210 兰州大学第一医院心脏中心兰州730099 甘肃省心血管病临床医学研究中心兰州730099 甘肃省心血管疾病重点实验室兰州730099

目的心肌缺血/再灌注(MI/R)损伤是导致急性心肌梗死患者不良心血管结局的重要原因。然而,目前对MI/R损伤的分子机制仍不明确。本文旨在确定微小RNA-878(miR-878)对MI/R损伤的影响及其分子机制。方法在H9c2细胞中建立缺氧/复氧(H/R)模型... 详细信息

目的心肌缺血/再灌注(MI/R)损伤是导致急性心肌梗死患者不良心血管结局的重要原因。然而,目前对MI/R损伤的分子机制仍不明确。本文旨在确定微小RNA-878(miR-878)对MI/R损伤的影响及其分子机制。方法在H9c2细胞中建立缺氧/复氧(H/R)模型。采用CCK-8法检测细胞活力。采用生化试剂盒检测乳酸脱氢酶(LDH)含量。流式细胞术分析细胞凋亡水平。采用免疫荧光法及激光共聚焦显微镜分析线粒体形态。采用免疫荧光法检测线粒体活性氧(mtROS)水平。使用双荧光素酶报告基因实验研究miR-878与Pim1的结合位点。RNA免疫沉淀(RIP)实验验证miR-878与Pim1的结合关系。实时荧光定量PCR(RT-qPCR)和蛋白质印迹法(Western blot)检测基因的表达水平。结果与对照组相比,miR-878在H/R处理的H9c2细胞中表达显著升高((1.00±0.25)vs(9.70±2.63),P研究显示,miR-878能够靶向结合Pim1 mRNA的3'-UTR区域并抑制Pim1的表达水平。挽救实验证明,下调Pim1表达能够显著逆转miR-878抑制剂抗H9c2细胞损伤的作用(均P<0.01),并出现线粒体过度分裂及mtROS产生增加(均P<0.05)。结论在H/R条件下,miR-878通过靶向抑制Pim1表达而促进DRP1介导的线粒体过度分裂,最终导致心肌细胞损伤。

关键词： miR-878 Pim1 发动蛋白相关蛋白1 心肌缺血/再灌注损伤