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高脂饮食诱导胰岛素抵抗过程中肝脏能量代谢特征的研究

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畜牧兽医学报 2024年

作者：王靖萱代立志王振宇刘滢禹桐严敏王瑞龙肖建华东北农业大学动物医学院黑龙江省普通高等学校动物普通疾病防治重点实验室

本研究旨在通过建立胰岛素抵抗全过程的小鼠模型，研究在这个过程中，肝脏内线粒体功能和能量代谢的变化情况。试验选取60只雄性C57BL6小鼠，随机选取30只饲喂普通维持饲料作为对照组（Con组），另外30只饲喂高脂饲料作为高脂饮食组（HF... 详细信息

本研究旨在通过建立胰岛素抵抗全过程的小鼠模型，研究在这个过程中，肝脏内线粒体功能和能量代谢的变化情况。试验选取60只雄性C57BL6小鼠，随机选取30只饲喂普通维持饲料作为对照组（Con组），另外30只饲喂高脂饲料作为高脂饮食组（HFD组）进行造模，分别于饲喂的第4、6、8、10和12周，各组随机选取6只小鼠进行处理，经胰岛素抵抗评估和病理组织学检查确认成功建立胰岛素抵抗全过程的模型。在第8周和第12周，采集鼠尾血液，进行IGTT和ITTs。在第4、6、8、10和12周，采集小鼠的血清和肝组织样品进行试验：1）检测空腹血糖和血清含量；2）ELISA法检测肝组织中的Srebp-1c酶、PFK1 和COX-Ⅰ含量；3）生化检测血清中的ALT和AST含量；4）Western blot法检测肝组织中的PI3K、Akt、P-Akt、GLUT4、GSK-3β、P-GSK-3β、FOXO1、P-FOXO1、SIRT1、AMPK、P-AMPK、PGC-1α蛋白表达量；5）采用透射电镜、HE染色、油红O染色、PAS染色检测肝病理组织和结构的变化。结果表明：1）12周的高脂日粮引起小鼠肥胖、HOMA-IR增加，油红O染色显示明显的脂肪沉积，成功诱导小鼠胰岛素抵抗全过程模型；2）胰岛素抵抗过程中，小鼠ALT和AST增加，HE结果显示出明显的脂滴空泡、肝细胞结构紊乱；3）在饲喂高脂日粮的第4周之后，肝脏胰岛素上游信号开始受到影响；4）与Con-6组相比，HFD-6组小鼠肝脏内的GLUT4蛋白表达量和P-FOXO1/FOXO1比值、PFK1含量显著下降（P＜0.01）；与Con-4组相比，HFD-4组小鼠肝内的GSK-3β磷酸化、Srebp-1c酶水平逐渐降低（P＜0.05）；PAS结果显示从第8周开始，HFD组小鼠肝细胞内糖原含量减少；5）与Con-4组相比，HFD-4组小鼠肝脏的AMPK、P-AMPK、SIRT1含量显著降低（P＜0.01和P＜0.001）；6）HFD组小鼠肝脏中Mfn2在第10周出现上升，Drp1蛋白的表达呈现先降低后升高的趋势；7）与HFD-6组相比，HFD-6组小鼠肝脏中的PINK1和Parkin蛋白明显下降（P＜0.05）。综上表明，肝脏作为代谢的主要器官，在饲喂60%高脂饲料后，会发生选择性胰岛素抵抗，在抵抗后整体上能量分解代谢减弱、线粒体损伤增强，而清除损伤线粒体的自噬功能却减弱，另外在第8、10周时出现了短暂的线粒体生物发生与融合增强现象，说明由于肝脏能量缺乏导致了短暂的代偿作用。本研究从发生全过程的角度阐释了肝脏胰岛素抵抗中的能量代谢特征和规律，为进一步深入研究营养过剩影响细胞能量代谢的机制提供了参考。

关键词：高脂饮食(HFD) 胰岛素抵抗肝脏线粒体能量代谢小鼠

棉酚对小鼠睾丸氧化损伤及NF-κB、P53和Caspase-3基因表达的影响

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东北农业大学学报 2024年第2期55卷 49-56页

作者：赵树臣王海涛刘克祥侯振中赵立佳东北农业大学动物医学学院哈尔滨150030 黑龙江省普通高校动物普通疾病防治重点实验室哈尔滨150030

探究不同浓度棉酚引起小鼠睾丸组织氧化损伤和细胞凋亡的生殖毒性机理。将48只成年雄性小鼠随机分成4组,每日按0、40、80和120mg·kg-1剂量灌胃棉酚,连续20d。结果表明,灌胃棉酚后小鼠呈时间剂量依赖性中毒症状,与对照组(CG)相比较,中... 详细信息

探究不同浓度棉酚引起小鼠睾丸组织氧化损伤和细胞凋亡的生殖毒性机理。将48只成年雄性小鼠随机分成4组,每日按0、40、80和120mg·kg-1剂量灌胃棉酚,连续20d。结果表明,灌胃棉酚后小鼠呈时间剂量依赖性中毒症状,与对照组(CG)相比较,中剂量组(MG)、高剂量组(HG)小鼠体重下降,MG组睾丸指数极显著降低(P<0.01)。小鼠睾丸组织抗氧化酶SOD、GSH-Px活性降低,睾丸组织中NF-κB(P65)mRNA表达水平,以及在组织总蛋白和核蛋白内蛋白表达水平降低,且呈剂量依赖性关系。睾丸组织内P53 mRNA和蛋白表达水平、Caspase-3mRNA和蛋白表达水平和MDA含量,三者均呈升高趋势,且呈剂量依赖性关系。提示棉酚染毒所致小鼠睾丸氧化应激损伤与细胞凋亡密切相关,可引起凋亡通路中P53和Caspase-3表达升高,NF-κB表达降低。

关键词：棉酚小鼠睾丸氧化应激凋亡

脂肪间充质干细胞对小型猪肝缺血再灌注合并肝切除组织细胞焦亡的影响

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畜牧兽医学报 2024年第1期55卷 355-364页

作者：马亚军焦智慧刘笑凝陆翔羽刘涛王月朴晨曦王洪斌东北农业大学动物医学学院哈尔滨150030 黑龙江省普通高等学校动物普通疾病防治重点实验室哈尔滨150030

本研究旨在探究脂肪间充质干细胞(adipose derived mesenchymal stem cells,ADSCs)对小型猪肝缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury,IRI)合并肝切除组织细胞焦亡的影响。将18头巴马小型猪随机平分成3组,每组6头,分别为假手术组(s... 详细信息

本研究旨在探究脂肪间充质干细胞(adipose derived mesenchymal stem cells,ADSCs)对小型猪肝缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury,IRI)合并肝切除组织细胞焦亡的影响。将18头巴马小型猪随机平分成3组,每组6头,分别为假手术组(sham组)、模型组(IRI组)、异体移植ADSCs干预组(ADSCs组,剂量为1×10^(6)cells·kg^(-1)),通过腹腔镜微创技术建立肝IRI合并肝切除损伤模型,于术后即刻分别向IRI组和ADSCs组小型猪肝实质注射生理盐水和ADSCs。于术后1、3和7 d采集血液和肝组织样本。应用ELISA法对血清中促炎因子白细胞介素18(interleukin-18,IL-18)、白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)的含量进行测定,应用RT-qPCR技术和Western blot技术对细胞焦亡相关基因与蛋白进行检测。结果显示,术后1、3 d时,相比于sham组,IRI组血清中促炎因子IL-18、IL-1β含量显著增加(P<0.01),肝组织中IL-18、IL-1β基因与蛋白表达量同样显著升高(P<0.01);肝组织中细胞焦亡相关因子NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC)、Caspase-1、GSDMD和核因子κBp65(nuclear factor kappa-Bp65,NF-κBp65)基因与蛋白水平均显著升高(P<0.05)。经ADSCs干预后,血清和肝组织中IL-18、IL-1β表达量显著降低(P<0.05),肝组织中细胞焦亡相关因子NLRP3、ASC、GSDMD和NF-κBp65基因与蛋白水平均显著降低(P<0.05)。综上,本研究证明,小型猪腹腔镜肝IRI合并肝切除损伤会诱导细胞焦亡的发生,而ADSCs能够降低及改善这种肝损伤引起的组织细胞焦亡损伤。

关键词：脂肪间充质干细胞肝缺血再灌注损伤细胞焦亡腹腔镜小型猪

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EBV疫苗研发新突破:gB纳米颗粒疫苗

科学通报 2024年第3期69卷 324-326页

作者：孙聪谢楚曾木圣华南恶性肿瘤防治全国重点实验室广东省鼻咽癌诊治研究重点实验室广东省恶性肿瘤临床医学研究中心中山大学肿瘤防治中心广州510060

EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)是首个被发现的人类致瘤病毒,广泛感染全球超过90%人群[1].作为世界卫生组织认定的一类致癌物,EBV与多种淋巴及上皮细胞肿瘤有密切相关性,其中包括鼻咽癌、淋巴瘤、EBV相关胃癌等,每年有超过20万新增肿... 详细信息

EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)是首个被发现的人类致瘤病毒,广泛感染全球超过90%人群[1].作为世界卫生组织认定的一类致癌物,EBV与多种淋巴及上皮细胞肿瘤有密切相关性,其中包括鼻咽癌、淋巴瘤、EBV相关胃癌等,每年有超过20万新增肿瘤病例与EB病毒感染相关.此外,EBV还是传染性单核细胞增多症的直接病原体,并与一系列自身免疫性疾病如多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等相关[2].因此,EB病毒疫苗的研发对降低EB病毒感染相关的疾病负荷具有重要意义[3].

关键词：传染性单核细胞增多症 EB病毒感染疫苗研发密切相关性自身免疫性疾病系统性红斑狼疮类风湿性关节炎致瘤病毒

游离DNA检测技术及其在疾病诊疗中的应用和研究进展

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中华检验医学杂志 2024年第2期47卷 197-204页

作者：陆昕怡孟庆泰黄萍段雅干陈智远徐鹏张凤民哈尔滨医科大学医学微生物学教研室伍连德研究所黑龙江省免疫与感染重点实验室黑龙江省普通高校病原生物学重点实验室哈尔滨150081

游离DNA(cfDNA)是存在于人体细胞外液中的DNA片段,在生理或病理条件下(如妊娠、肿瘤等),cfDNA的含量变化和分子特征等使其成为疾病诊疗的生物标志物之一。随着cfDNA富集技术以及测序、质谱等检测技术的发展,cfDNA的检测已形成完整的检... 详细信息

游离DNA(cfDNA)是存在于人体细胞外液中的DNA片段,在生理或病理条件下(如妊娠、肿瘤等),cfDNA的含量变化和分子特征等使其成为疾病诊疗的生物标志物之一。随着cfDNA富集技术以及测序、质谱等检测技术的发展,cfDNA的检测已形成完整的检验流程。基于cfDNA检测的液体活检技术在临床肿瘤诊疗、产前检查中已得到广泛应用,并且在自身免疫病诊疗中展现出较大的潜力。本综述描述了cfDNA检测技术的发展和液体活检在临床方面的应用,以及cfDNA在疾病诊断和治疗中的研究进展。

关键词：基因检测测序癌症产前检查自身免疫病

短期饮食限制对小鼠肝脏胰岛素信号通路与线粒体的影响

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中国兽医学报 2024年第4期44卷 719-727页

作者：王鑫宇刘滢隋昕姜俊男刘涛马玉辉肖建华东北农业大学动物医学院黑龙江省普通高等学校动物普通疾病防治重点实验室黑龙江哈尔滨150030 昭苏县西域马业有限责任公司新疆伊犁835600

选用体质量约42g的昆明小鼠50只,随机分为5组,分别用限时禁食、每日热量限制、隔日禁食、高能量饲料隔日禁食4种饮食限制方法适应性饲养1周后,限制饮食16d。通过葡萄糖耐受试验观察各组小鼠葡萄糖敏感性情况;对各组小鼠肝脏组织HE染色... 详细信息

选用体质量约42g的昆明小鼠50只,随机分为5组,分别用限时禁食、每日热量限制、隔日禁食、高能量饲料隔日禁食4种饮食限制方法适应性饲养1周后,限制饮食16d。通过葡萄糖耐受试验观察各组小鼠葡萄糖敏感性情况;对各组小鼠肝脏组织HE染色观察损伤情况;Western blot方法检测肝脏组织各指标的表达情况;免疫荧光化学染色法检测肝脏组织中FOXO1指标的定位情况。结果显示,除了限时禁食组,其他短期饮食限制组均使肝脏肿瘤坏死因子α(TNFα)表达水平与丙二醛(MDA)含量降低,核因子红细胞2相关因子2(NRF2)表达水平增加,B淋巴细胞瘤2关联X蛋白(BAX)、剪切-半胱氨酸蛋白酶蛋白3(cleaved-Caspase-3)、p21、p16的表达水平降低(P<0.05);4种短期饮食限制方法均使腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化增加,另外肉毒碱棕榈酰基转移酶1A(CTP1a)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)、视神经萎缩蛋白1(OPA1)、线粒体融合蛋白2(MFN2)、线粒体膜外的胞质动力相关蛋白1(DRP1)蛋白水平也升高,核内叉头框蛋白1(FOXO1)与葡萄糖转运蛋白载体4(GLUT4)水平下降(P<0.05)。结果表明,短期隔日禁食与每日热量限制使肝脏细胞脂肪的沉积减少,肝脏抗氧化能力增强,炎症、细胞凋亡和衰老均减轻;短期饮食限制后,肝脏葡萄糖摄取减少,脂肪酸氧化程度加大,肝脏以脂肪酸为主要的代谢底物;线粒体的融合和分裂均增强,线粒体周转加快;小鼠肝脏胰岛素信号通路敏感性和作用得到增强。

关键词：饮食限制肝脏胰岛素信号通路线粒体小鼠

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应重视乳腺癌患者的心理问题

中华外科杂志 2024年第2期62卷 110-115页

作者：侯丽娟刘丽媛王斐于理想余之刚山东大学第二医院乳腺外科、山东大学乳腺疾病防治转化医学研究所、山东省乳腺疾病防治转化工程实验室济南250033

随着医学模式向生物-心理-社会模式转变,乳腺癌患者的心理问题及相关干预逐渐受到重视。患者在疾病诊断、治疗过程中,甚至在无病生存状态下往往会出现焦虑、抑郁等各种心理问题,不仅严重降低患者的生活质量,还可能影响患者的后续治疗,... 详细信息

随着医学模式向生物-心理-社会模式转变,乳腺癌患者的心理问题及相关干预逐渐受到重视。患者在疾病诊断、治疗过程中,甚至在无病生存状态下往往会出现焦虑、抑郁等各种心理问题,不仅严重降低患者的生活质量,还可能影响患者的后续治疗,增大复发转移的风险。因此,医师应对患者进行常规的心理筛查和适当干预。近年来,心理干预已逐渐成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分,其中认知行为疗法可以缓解患者的焦虑和睡眠障碍,正念疗法能治疗患者的焦虑、抑郁和癌症复发恐惧,心理教育支持主要用来解决患者的情绪障碍和性功能障碍。提高患者的治疗依从性及生活质量是乳腺癌患者心理干预的主要目标。

关键词：乳腺肿瘤心理疗法心理问题研究进展

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎患者HBeAg持续阳性的临床特征分析

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中华肝脏病杂志 2024年第3期32卷 193-200页

作者：彭亮喷淦伟强郑玉宝陈幼明刘静邬喆斌高志良中山大学附属第三医院感染性疾病科、广东省肝脏疾病研究重点实验室、热带病防治研究教育部重点实验室广州510630

目的探讨核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎患者HBeAg持续阳性的临床特征。方法采用回顾性分析,按照数据类型的不同,使用独立样本t检验,Mann-Whitney U检验、χ^(2)检验或Fisher精确概率法。收集2009年1月至2018年12月中山三院感染科随访... 详细信息

目的探讨核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎患者HBeAg持续阳性的临床特征。方法采用回顾性分析,按照数据类型的不同,使用独立样本t检验,Mann-Whitney U检验、χ^(2)检验或Fisher精确概率法。收集2009年1月至2018年12月中山三院感染科随访病例库中慢性乙型肝炎患者资料,随访4年,按照HBeAg转阴的时间,将患者HBsAg≤3年转阴(A组)及>3年转阴或持续阳性(B组)分为两组,分别为87、145例。对两组患者的年龄、性别、家族史及基线与复诊过程中的肝生物化学指标等资料进行统计学分析。结果两组患者的性别、年龄、肝硬化家族史、肝癌家族史、治疗前肝硬化情况、治疗前合并脂肪肝情况及基线HBsAg、抗-HBc、丙氨酸转氨酶、白蛋白、总胆红素差异均无统计学意义(P值均>0.05)。基线时B组HBV DNA和HBeAg显著高于A组,P值均≤0.001。基线时A组天冬氨酸转氨酶和γ-谷氨酰转移酶显著高于B组。两组患者乙型肝炎家族史比例B组(69.0%)明显高于A组(50.6%),差异有统计意义(P=0.005);B组母亲患乙型肝炎比例(25.5%)显著高于A组(11.5%),P=0.010。治疗过程中B组HBV DNA定量在0.5年和1年时显著高于A组(P≤0.002);HBV DNA0.05)。结论HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者长期核苷(酸)类似物治疗时有部分患者HBeAg呈持续阳性,这部分患者有乙型肝炎家族史及母亲患有乙型肝炎的比例显著较高,HBV DNA早期(1年及以内)复常率低等特点。

关键词：慢性乙型肝炎家族史特征

基于网络药理学和实验验证黄芪甲苷和三七总皂苷配伍调控血管生成抗脑缺血作用机制

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中国中药杂志 2024年第4期49卷 1017-1027页

作者：李艳玲陆展辉张燕燕吴莎莎谢天浩丁煌张伟刘晓丹邓常清湖南中医药大学中西医结合学院中西医结合心脑疾病防治湖南省重点实验室湖南长沙410208

采用网络药理学结合体内、外实验验证探讨黄芪甲苷(astragalosideⅣ,ASTⅣ)配伍三七总皂苷(Panax notoginseng saponins,PNS)调控血管生成治疗脑缺血的作用机制。运用网络药理学预测ASTⅣ和PNS通过介导血管生成治疗脑缺血的可能机制。... 详细信息

采用网络药理学结合体内、外实验验证探讨黄芪甲苷(astragalosideⅣ,ASTⅣ)配伍三七总皂苷(Panax notoginseng saponins,PNS)调控血管生成治疗脑缺血的作用机制。运用网络药理学预测ASTⅣ和PNS通过介导血管生成治疗脑缺血的可能机制。体内实验:SD大鼠随机分为假手术组、模型组、ASTⅣ(10 mg·kg^(-1))+PNS(25 mg·kg^(-1))组,大脑中动脉栓塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)法建立脑缺血模型。ASTⅣ及PNS灌胃给药,每天2次。采用Longa法测定神经功能缺损症状;苏木素-伊红(HE)染色观察脑组织病理损伤;免疫组化测定血友病因子(von Willebrand factor,vWF)的表达;免疫荧光测定血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)的表达;蛋白质印迹法检测脑组织血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2)、VEGFA、磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶(phosphorylated phosphatidylinositol 3-kinase,p-PI3K)、磷酸化蛋白激酶B(phosphorylated protein kinase B,p-AKT)的表达。体外实验:原代培养并鉴定脑微血管内皮细胞(brain microvascular endothelial cells,BMECs),取第3代rBMECs,设置对照组、模型组、ASTⅣ+PNS(50μmol·L^(-1)+30μmol·L^(-1))组、LY294002(PI3K/AKT信号通路抑制剂)组、740Y-P组(PI3K/AKT信号通路激动剂)、ASTⅣ+PNS+LY294002组及ASTⅣ+PNS+740Y-P组,氧糖剥夺/复氧(oxygen glucose deprivation/re-oxygenation,OGD/R)建立缺血再灌注损伤模型。CCK-8检测rBEMCs存活情况,划痕实验检测rBEMCs迁移能力;人工基底膜(matrigel)检测rBEMCs成管数;内皮细胞渗漏实验检测内皮细胞渗透率;蛋白质印迹检测rBEMCs中VEGFR2、VEGFA、p-PI3K、p-AKT蛋白的表达。网络药理学结果显示,ASTⅣ及PNS可调节脑梗死血管生成的21个靶点,包括VEGFA、AKT1等,大部分涉及PI3K/AKT信号通路。体内实验发现,与模型组比较,ASTⅣ+PNS配伍能降低脑缺血后神经功能缺损评分(P实验发现,与模型组比较,ASTⅣ+PNS、740Y-P、ASTⅣ+PNS+LY294002及ASTⅣ+PNS+740Y-P均能增加OGD/R后rBEMCs存活率,增强rBEMCs迁移率,增加rBEMCs成管数,增强PI3K/AKT通路相关蛋白表达,降低内皮细胞渗透率(P<0.05,P<0.01);与LY294002组比较,ASTⅣ+PNS+LY294002组rBEMCs存活率、迁移率、成管数及PI3K/AKT通路相关蛋白表达显著增加,内皮细胞渗透率显著减少(P<0.05,P<0.01);与ASTⅣ+PNS组和740Y-P组比较,ASTⅣ+PNS+740Y-P组rBEMCs存活率、迁移率、成管数及PI3K/AKT通路相关蛋白表达显著增加,内皮细胞渗透率显著降低(P<0.01)。该研究表明,ASTⅣ和PNS在脑缺血后能促进血管生成,机制可能与激活PI3K/AKT信号通路有关。

关键词：黄芪甲苷三七总皂苷血管内皮细胞生长因子(VEGF)/磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信号通路