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阿昔莫司的合成工艺改进

中国医药工业杂志 2022年第3期53卷 315-316页

作者：褚延军提文利程磊张贵民鲁南制药集团股份有限公司国家手性制药工程技术研究中心山东临沂276006

以5-甲基吡嗪-2-羧酸(2)为原料,过氧化氢/钨酸钠为氧化剂,通过氢氧化钠调至pH 3~5以增大2在溶剂中的溶解度,解决了产物包裹原料的问题,反应彻底。活性炭趁热过滤步骤前移后,用丙酮和水的混合溶液打浆纯化即可得到纯度99.93%(其中2的含... 详细信息

以5-甲基吡嗪-2-羧酸(2)为原料,过氧化氢/钨酸钠为氧化剂,通过氢氧化钠调至pH 3~5以增大2在溶剂中的溶解度,解决了产物包裹原料的问题,反应彻底。活性炭趁热过滤步骤前移后,用丙酮和水的混合溶液打浆纯化即可得到纯度99.93%(其中2的含量不超过0.03%,过氧化物杂质不超过0.01%)的阿昔莫司,总收率约84%。优化后的工艺操作简单,易于工业化生产。

关键词：阿昔莫司烟酸类衍生物工艺改进

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阿昔莫司有关物质的HPLC法测定

中国医药工业杂志 2020年第9期51卷 1197-1201页

作者：孙建合李倩刘德鹏冯中张贵民鲁南制药集团股份有限公司国家手性制药工程技术研究中心山东临沂273400

建立了高效液相色谱法检查阿昔莫司(1)原料药中的有关物质。采用 Ultimate XB-C18 色谱柱,流动相为甲醇-0.01 mol/L四丁基氢氧化铵溶液(20∶80,用磷酸调至pH 6.0),流速1.0 ml/min,检测波长220 nm。1中的4个杂质分别在0.1~1.5或0.03~0.45... 详细信息

建立了高效液相色谱法检查阿昔莫司(1)原料药中的有关物质。采用 Ultimate XB-C18 色谱柱,流动相为甲醇-0.01 mol/L四丁基氢氧化铵溶液(20∶80,用磷酸调至pH 6.0),流速1.0 ml/min,检测波长220 nm。1中的4个杂质分别在0.1~1.5或0.03~0.45 μg/ml范围内线性关系良好;有关物质回收率为101.4%~102.9%,RSD为0.9%~1.9%。本法定性可靠,定量准确,灵敏度高,为1合成工艺的优化提供了支持,也提高了1的质量控制水平。

关键词：阿昔莫司有关物质高效液相色谱法含量测定

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盐酸沙丙蝶呤片有关物质的HPLC法测定

中国医药工业杂志 2020年第7期51卷 926-929页

作者：员荣冯中刘凯聂德平张贵民鲁南制药集团股份有限公司国家手性制药工程技术研究中心山东临沂276006

建立了高效液相色谱法测定盐酸沙丙蝶呤片中的有关物质。采用键合磺酸基阳离子惰性硅胶为填充剂的色谱柱,流动相为50 mmol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈(80∶20),检测波长220 nm。结果显示,主峰与其他杂质峰均分离完全,盐酸沙丙蝶呤(1)、L-生... 详细信息

建立了高效液相色谱法测定盐酸沙丙蝶呤片中的有关物质。采用键合磺酸基阳离子惰性硅胶为填充剂的色谱柱,流动相为50 mmol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈(80∶20),检测波长220 nm。结果显示,主峰与其他杂质峰均分离完全,盐酸沙丙蝶呤(1)、L-生物蝶呤(2)、7,8-二氢生物蝶呤(3)、蝶呤(4)、(6S)-四氢生物蝶呤(5)和5,6,7,8-四氢蝶呤(6)均在相应浓度范围内线性关系良好,5个杂质的平均回收率分别为102.55%、100.03%、99.74%、98.30%和99.88%。

关键词：盐酸沙丙蝶呤片高效液相色谱有关物质

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非布司他的合成工艺

中国医药工业杂志 2023年第2期54卷 210-212页

作者：宋长江王云珑姚其玉虞海天张贵民鲁南制药集团股份有限公司国家手性制药工程技术研究中心山东临沂273400

以4-异丁氧基间苯二甲酸二甲酯(SM)为原料,经胺解生成4-异丁氧基间苯二甲酰胺(2),2脱水生成4-异丁氧基间苯二甲腈(3),2步收率87.9%。中间体3和硫代乙酰胺加成后,与氯乙酰乙酸乙酯环合生成2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙... 详细信息

以4-异丁氧基间苯二甲酸二甲酯(SM)为原料,经胺解生成4-异丁氧基间苯二甲酰胺(2),2脱水生成4-异丁氧基间苯二甲腈(3),2步收率87.9%。中间体3和硫代乙酰胺加成后,与氯乙酰乙酸乙酯环合生成2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(5),5经碱性水解后酸化得到非布司他(1),总收率54.9%(以SM计)。该工艺简化了1的合成路线,减少氰化物等剧毒品的使用,反应条件温和,适合1的工业化生产。

关键词：非布司他黄嘌呤氧化酶抑制剂化学合成

GC-MS法测定酮咯酸氨丁三醇中的N-亚硝基吡咯烷、N-亚硝基吗啉和呋喃

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中国医药工业杂志 2022年第3期53卷 384-387页

作者：卢红华魏瑞霞郝贵周孙建合张贵民鲁南制药集团股份有限公司国家手性制药工程技术研究中心山东临沂273400

建立了气相色谱-质谱(GC-MS)法测定酮咯酸氨丁三醇(1)中基因毒性杂质N-亚硝基吡咯烷(2)、N-亚硝基吗啉(3)和呋喃(4)的含量。采用ZB-1MS毛细管柱(30 m×0.25 mm×0.25μm),以多反应离子监测模式进行测定。结果显示,2、3、4分别在33.48~10... 详细信息

建立了气相色谱-质谱(GC-MS)法测定酮咯酸氨丁三醇(1)中基因毒性杂质N-亚硝基吡咯烷(2)、N-亚硝基吗啉(3)和呋喃(4)的含量。采用ZB-1MS毛细管柱(30 m×0.25 mm×0.25μm),以多反应离子监测模式进行测定。结果显示,2、3、4分别在33.48~100.44、4.96~14.88、19.28~57.84 ng/ml内线性关系良好;定量限分别为25.11、3.72、14.46 ng/ml,检测限分别为8.54、1.26、4.92 ng/ml;平均回收率(n=9)分别为96.98%、98.17%、98.50%,RSD分别为5.42%、4.30%、1.93%。本研究可为1的质量控制研究提供参考。

关键词：气相色谱-质谱酮咯酸氨丁三醇基因毒性杂质 N-亚硝基吡咯烷 N-亚硝基吗啉呋喃

UPLC-MS法测定注射用盐酸表柔比星丁基橡胶塞中3个酰胺化合物的迁移量

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中国医药工业杂志 2022年第7期53卷 1034-1037页

作者：郝贵周陈晓杰孙建合侯继鹏冯中张贵民鲁南制药集团股份有限公司国家手性制药工程技术研究中心山东临沂273400

建立了超高效液相色谱-质谱(UPLC-MS)法测定注射用盐酸表柔比星丁基橡胶塞中十六碳酰胺(2)、油酸酰胺(3)和硬脂酰胺(4)的迁移量。色谱柱采用Thermo Hypersil GOLD柱(2.1 mm×100 mm,3 μm),以0.1%甲酸溶液∶甲醇(15∶85)为流动相,等度... 详细信息

建立了超高效液相色谱-质谱(UPLC-MS)法测定注射用盐酸表柔比星丁基橡胶塞中十六碳酰胺(2)、油酸酰胺(3)和硬脂酰胺(4)的迁移量。色谱柱采用Thermo Hypersil GOLD柱(2.1 mm×100 mm,3 μm),以0.1%甲酸溶液∶甲醇(15∶85)为流动相,等度洗脱。采用电喷雾离子源(ESI),正离子模式采集,单离子检测模式(SIM)。结果显示,2、3、4分别在0.039 2~0.783 6 μg/ml、0.040 0~0.800 2 μg/ml、0.037 3~0.746 0 μg/ml内线性关系良好。检测限分别为0.011 8、0.012 0、0.011 2 μg/ml;平均回收率(n=12)分别为96.28%、97.21%和94.11%,RSD分别为3.39%、4.22%和5.63%。建立的方法灵敏度高,专属性好,为注射用表柔比星的质量控制和安全性评价提供了参考。

关键词：注射用盐酸表柔比星丁基橡胶塞十六碳酰胺油酸酰胺硬脂酰胺超高效液相色谱-质谱

HPLC法同时测定N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸中的6个杂质

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药物分析杂志 2024年第3期44卷 468-474页

作者：杨欣茹李铁健胡发红韩忠丽张贵民鲁南制药集团股份有限公司国家手性制药工程技术研究中心临沂273400

目的:建立高效液相色谱同时测定N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸中6个特定杂质的方法。方法:采用YMC Triart C18(250 mm×4.6 mm,3μm)色谱柱,以0.1%三氟乙酸水溶液为流动相A,以0.1%三氟乙酸乙腈溶液为流动相B,流速1.0 mL·min^(-1),梯... 详细信息

目的:建立高效液相色谱同时测定N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸中6个特定杂质的方法。方法:采用YMC Triart C18(250 mm×4.6 mm,3μm)色谱柱,以0.1%三氟乙酸水溶液为流动相A,以0.1%三氟乙酸乙腈溶液为流动相B,流速1.0 mL·min^(-1),梯度洗脱,检测波长265 nm,柱温30℃,进样体积10μL。结果:N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸与相邻杂质峰的分离良好;6个杂质分离度均大于1.5;且在相应质量浓度范围内呈现良好的线性关系(r≥0.999);6个杂质检测限和定量限分别约为0.03μg·mL^(-1)和0.06μg·mL^(-1);6个杂质的平均回收率(n=9)在97.6%~98.8%范围内。3批N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸测定结果显示,杂质1的含量<0.2%,杂质4的含量<0.1%,其他4种杂质未检出,总杂含量<1%。结论:本方法分离度好,灵敏度高,专属性强,适用于N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸中有关物质的检测。

关键词： N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸高效液相色谱法杂质梯度洗脱

新型2,4,6-三取代嘧啶类抗肿瘤化合物的合成及其抗肿瘤细胞增殖活性

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中国医药工业杂志 2019年第6期50卷 626-631页

作者：唐贞波白文钦王友国潘玉权张贵民鲁南制药集团股份有限公司国家手性制药工程技术研究中心

本研究基于已上市药物奥希替尼的结构特点和最新的构效关系研究,设计合成了10个未见报道的新型2,4,6-三取代嘧啶类抗肿瘤化合物(TM 1~10)。选取人结肠癌细胞(HT29)、肺癌细胞(A549)、乳腺癌细胞(MCF7)、头颈部鳞癌细胞(HN5)4种肿瘤细胞... 详细信息

本研究基于已上市药物奥希替尼的结构特点和最新的构效关系研究,设计合成了10个未见报道的新型2,4,6-三取代嘧啶类抗肿瘤化合物(TM 1~10)。选取人结肠癌细胞(HT29)、肺癌细胞(A549)、乳腺癌细胞(MCF7)、头颈部鳞癌细胞(HN5)4种肿瘤细胞进行肿瘤细胞毒性试验。结果显示,除化合物TM 2外,其余化合物均对4种肿瘤细胞具有良好的抑制作用,其中化合物TM 10活性最佳,对4种肿瘤细胞的IC50值均小于奥希替尼(其中,对肺癌细胞的IC50值为0.86μmol/L),为后续研究其作用机理及设计合成更高效的抗肿瘤药物提供思路。

关键词： 2,4,6-三取代嘧啶类化合物抗肿瘤合成抗增殖活性

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瑞舒伐他汀钙片的研制及其体内外评价

中国医药工业杂志 2019年第7期50卷 780-785页

作者：冯中寻明金张贵民王静朱冬青鲁南制药集团股份有限公司国家手性制药工程技术研究中心

采用湿法制粒压片技术制备瑞舒伐他汀钙包衣片。以30 min溶出率为指标,采用单因素试验筛选并优化了羟丙甲纤维素型号、交联聚维酮用量和包衣增重等处方因素。以市售参比制剂为对照,计算了优化包衣片与参比制剂溶出曲线的相似因子(f2)。... 详细信息

采用湿法制粒压片技术制备瑞舒伐他汀钙包衣片。以30 min溶出率为指标,采用单因素试验筛选并优化了羟丙甲纤维素型号、交联聚维酮用量和包衣增重等处方因素。以市售参比制剂为对照,计算了优化包衣片与参比制剂溶出曲线的相似因子(f2)。并且采用单剂量双周期交叉试验方案,比较了自制和参比制剂在Beagle犬体内的药动学特征。结果表明,采用羟丙甲纤维素E5 LV为黏合剂、崩解剂交联聚维酮用量为3.2%、包衣增重为3%的优化处方制得的瑞舒伐他汀钙片符合30 min内溶出率超过80%的要求。3批优化片剂的工艺重现性良好、质量稳定。自制与参比制剂在pH 6.6的枸橼酸缓冲液中溶出曲线的f2值为99.35,提示二者体外溶出行为相似。加速和长期稳定性试验表明,自制包衣片稳定性较好。采用LC-MS/MS法检测了Beagle犬血浆中的药物浓度,并计算2种制剂的主要药动学参数。结果二者在Beagle犬体内的tmax、cmax和AUC0→t均无统计学差异(P>0.05),自制瑞舒伐他汀钙片的相对生物利用度为(106.00±12.88)%。

关键词：瑞舒伐他汀钙片剂体外溶出药动学