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代谢综合征的发育程序化:利用第二代测序技术分析母胎高果糖摄取对子代大鼠转录组的影响（英文）

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代谢综合征的发育程序化:利用第二代测序技术分析母胎高果糖摄取...

作者：赵咏梅田佑霖吕史提吴芎历李伟嘉华瑜高雄长庚医院生物医学转化研究所高雄长庚医院儿童肾脏科高雄长庚医院泌尿科

临床证据显示高果糖摄取与代谢综合征现象产生有高度相关性,然而关于母体在怀孕与哺乳期高果糖摄取对子代代谢综合征的发育程序化影响的研究却相对缺乏。本研究利用第二代测序（next-generation sequencing）技术分析母鼠高果糖摄取对... 详细信息

临床证据显示高果糖摄取与代谢综合征现象产生有高度相关性,然而关于母体在怀孕与哺乳期高果糖摄取对子代代谢综合征的发育程序化影响的研究却相对缺乏。本研究利用第二代测序（next-generation sequencing）技术分析母鼠高果糖摄取对新生第天、离乳后一天（出生后三周）、以及成年期（出生后三个月）子代大鼠脑部、心脏、肾脏与膀胱四个器官转录组的影响。结果显:（1）母鼠在怀孕与哺乳期高果糖摄取,会程序化胎鼠使其于成年期产生代谢综合征;（2）同时,在仔鼠脑部、心脏、肾脏与膀胱四个器官引起不同程度的转录组变化;（3）在新生第一天子代大鼠,有两个基因,分别是Errfil与Ctgf,同时在四个器官中表现受到影响,此现象在子代离乳与成年期则消失;（4）参与果糖代谢、糖酵解及糖异生、脂肪代谢、以及胰岛素信号传导通路的基因转录也受到不同程度影响,此现象在新生第一天尤为显著。该结果提示,可利用第二代测序技术寻找不同年龄层子代器官特异性受母体高果糖摄取影响的基因转录变化,进而研发代谢综合征发育程序化在不同器官引起病变的可能机制与治疗策略。

关键词：发育程序化代谢综合征第二代测序转录组

来源： cnki会议评论

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活体肝移植的策略、创新和结果

中华肝胆外科杂志 2009年第6期15卷 402-403页

作者：陈肇隆邹一平(译) 长庚纪念医院高雄医学中心中国台湾不详

目前活体肝移植手术成功率高，主要由于明知的供受体选择、仔细的术前计划、完美的术中麻醉和并发症的及时发现和处理。然而，在所报道的病例中，受体较高的1年生存率没有同样转化为较高的5年生存率，美国器官捐赠和移植网络（OPTN）报... 详细信息

目前活体肝移植手术成功率高，主要由于明知的供受体选择、仔细的术前计划、完美的术中麻醉和并发症的及时发现和处理。然而，在所报道的病例中，受体较高的1年生存率没有同样转化为较高的5年生存率，美国器官捐赠和移植网络（OPTN）报道活体肝移植的受体1年和5年生存率分别为81．79／6和69．7％，他们所反映的事实就需要笔者对这种手术的优势和问题的解决方法予以关注，包括因疾病的复发、肾功能不全、钙调神经磷酸酶抑制剂毒性作用、后期感染和晚期或亚临床排斥反应所导致的移植失败。

关键词：活体肝移植 5年生存率亚临床排斥反应手术成功率磷酸酶抑制剂受体选择肾功能不全术前计划

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三阴性乳腺癌亚分型研究进展

中华肿瘤防治杂志 2020年第20期27卷 1683-1690页

作者：陈琳罗斌清华大学医学院北京100084 清华大学附属北京清华长庚医院普通外科清华大学临床医学院北京102218

目的三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是一种异质性疾病,恶性度高、预后差,目前缺乏有效的靶向治疗手段。本研究探讨基于基因表达谱、蛋白组学、免疫学和免疫组织化学等不同方法学的TNBC亚分型,旨在明确TNBC亚分型研... 详细信息

目的三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是一种异质性疾病,恶性度高、预后差,目前缺乏有效的靶向治疗手段。本研究探讨基于基因表达谱、蛋白组学、免疫学和免疫组织化学等不同方法学的TNBC亚分型,旨在明确TNBC亚分型研究现状以及每种亚型潜在的靶向治疗方法。方法应用PubMed及CNKI检索系统,以"三阴性乳腺癌、分型、亚型"为关键词,检索2009-2019相关文献。纳入标准:TNBC的亚分型研究。最终分析符合纳入标准的文献23篇。结果基于基因表达谱、蛋白组学、免疫学、标志物的免疫组织化学分析等信息,TNBC被分为不同的亚型,包括管腔雄激素受体型(luminal androgen receptor,LAR)、基底样型(basal-like,BL)、间充质型(mesenchymal,MES)以及免疫调节型/免疫激活型(immunomodulatory/basal-like immune-activated,IM/BLIA)等,这些亚型表现出不同的生物学及临床特征,提示不同亚型可能对不同的靶向治疗敏感。如LAR对AR拮抗剂敏感,BL可能对铂类化疗药及PARP抑制剂敏感,MES可能对抑制上皮-间质转化相关通路以及抑制肿瘤干细胞相关通路的药物敏感,而IM/BLIA可能会获益于免疫检查点治疗。结论 TNBC具有很大的异质性,明确其亚分型对于理解TNBC的肿瘤生物学特征和临床行为具有重要意义,为将来TNBC患者分层和个体化治疗研究提供了重要依据。

关键词：三阴性乳腺癌分型基因表达谱蛋白组学免疫学免疫组织化学综述文献

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基于类器官活库的肝胆精准诊疗新范式

中国医学前沿杂志（电子版） 2022年第12期14卷 6-10页

作者：王韫芳清华大学临床医学院北京清华长庚医院临床转化科学中心肝胆胰中心北京102218

类器官是一种可体外培养的简化的三维微型器官,可衍生自干细胞,或者来源于器官成熟细胞,具有自我更新和组织能力,能一定程度再现其来源组织的结构和功能,且可在长期的体外培养中维持结构和基因组的稳定性。以类器官技术为核心,建设生物... 详细信息

类器官是一种可体外培养的简化的三维微型器官,可衍生自干细胞,或者来源于器官成熟细胞,具有自我更新和组织能力,能一定程度再现其来源组织的结构和功能,且可在长期的体外培养中维持结构和基因组的稳定性。以类器官技术为核心,建设生物样本活库,开发高保真的类器官疾病模型,结合基于3D生物影像多参数分析的药物表型筛选,将大大支持临床疾病新靶标发现、新药筛选与先导优化以及作用机制研究等,加速临床精准诊疗进程,缩短新药研发周期。

关键词：类器官精准医疗肝胆疾病生物模型

敲降低密度脂蛋白受体相关蛋白表达对肝癌血管异常化的影响及其机制

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中华肿瘤杂志 2024年第5期46卷 399-408页

作者：武强詹琳琳王宇贺钰超陈璐陈子叶李广涛刘东明包旭刘潇濛郭华宋天强天津医科大学肿瘤医院肝胆肿瘤科国家恶性肿瘤临床医学研究中心天津市肿瘤防治重点实验室天津300060 天津医科大学肿瘤医院肿瘤细胞生物学实验室国家恶性肿瘤临床医学研究中心天津市肿瘤防治重点实验室天津300060 北京清华长庚医院临床转化科学中心北京102218

目的探讨低密度脂蛋白受体相关蛋白(LDLR)表达对肝癌血管异常化的影响及其机制。方法从Oncomine癌症基因芯片数据库提取87例肝癌组织的基因转录组信息,分析肝癌组织中LDLR的表达水平与癌胚抗原(CEA)和CD31表达水平的相关性。采用短发卡... 详细信息

目的探讨低密度脂蛋白受体相关蛋白(LDLR)表达对肝癌血管异常化的影响及其机制。方法从Oncomine癌症基因芯片数据库提取87例肝癌组织的基因转录组信息,分析肝癌组织中LDLR的表达水平与癌胚抗原(CEA)和CD31表达水平的相关性。采用短发卡RNA靶基因慢病毒转染的方法,构建LDLR敲降的MHCC-97H和HLE肝癌细胞。通过转录组测序、实时荧光定量聚合酶链反应、蛋白免疫印迹法检测LDLR敲降后肝癌细胞的差异基因及其表达水平变化。通过富集分析明确LDLR参与的基因相关信号通路。通过对肝癌细胞条件培养基中CEA含量的检测评估LDLR对CEA的影响。采用血管生成实验检测LDLR对人脐静脉内皮细胞血管生成能力的影响,以及CEA在LDLR调控血管生成过程中的作用。收集2019年1月至2022年12月于天津医科大学肿瘤医院手术切除的肝癌组织标本176例,采用免疫组织化学染色检测176例肝癌组织中LDLR及146例肝癌组织中CEA和CD31的表达水平,分析肝癌组织中LDLR的表达水平与肝癌组织中CEA和CD31的表达水平、血清CEA和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平的相关性。结果Oncomine数据库分析显示,发生门静脉转移的肝癌患者肝癌组织中LDLR和CEA的表达呈负相关(r=-0.64,P=0.001),而CEA和CD31的表达呈正相关(r=0.46,P=0.010);转录组测序结果显示,LDLR敲降组与对照组MHCC-97H细胞的差异表达基因共有1032个,其中517个基因表达上调,515个基因表达下调。CEA相关细胞黏附分子5(CEACAM5)在LDLR敲降组细胞中上调明显。基因本体论功能富集分析显示,差异基因最明显富集在血管生成的功能上。京都基因与基因组百科全书信号通路富集分析显示,涉及的相关通路主要包括细胞粘着斑、细胞外基质受体相互作用等。LDLR敲降组条件培养基中CEA含量为43.75±8.43,高于对照组(1.15±0.14,P<0.001)。血管生成实验结果显示,在5 h,用LDLR敲降组MHCC-97H细胞的条件培养基培养HUVEC细胞形成的血管主结点数、主分段数和网格总面积分别为(295.3±26.4)个、(552.5±63.8)个和(2239781.0±138211.9)平方像素,均高于对照组[分别为(113.3±23.5)个、(194.8±36.5)个和(660621.0±280328.3)平方像素,均P<0.01];用LDLR敲降组HLE细胞的条件培养基培养HUVEC细胞形成的血管主结点数、主分段数和网格总面积分别为(245.3±42.4)个、(257.5±20.4)个和(2535754.5±249094.2)平方像素,均高于对照组[分别为(113.3±23.5)个、(114.3±12.2)个和(1565456.5±219259.7)平方像素,均P<0.01];在对照组MHCC-97H细胞条件培养基中加入CEA培养HUVEC细胞形成的血管主结点数、主分段数和网格总面积分别为(178.9±12.0)个、(286.9±12.3)个和(1966990.0±126249.5)平方像素,均高于对照组[分别为(119.7±22.1)个、(202.7±33.7)个和(1421191.0±189837.8)平方像素,均P<0.01]。肝癌组织中LDLR的表达与CEA的表达无相关性,与肝癌组织中CD31的表达、血清CEA水平、血清ALT水平均呈负相关(r=-0.167,P=0.044;r=-0.061,P=0.032;r=-0.147,P=0.05)。肝癌组织中CEA的表达与CD31的表达呈正相关(r=0.192,P=0.020),血清CEA水平与血清ALT水平呈正相关(r=0.164,P=0.029)。结论肝癌细胞敲降LDLR可通过释放CEA促进肝癌血管异常化。

关键词：肝细胞癌低密度脂蛋白受体相关蛋白癌胚抗原血管生成

IncFII-FIA-FIB型多重耐药质粒pBTR-CTXM的结构基因组学分析

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微生物学通报 2019年第1期46卷 139-150页

作者：李曼莉王利君赵亚超蒋昭芳周冬生童贻刚赵宝华河北师范大学生命科学学院河北石家庄050024 军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所病原微生物生物安全国家重点实验室北京100071 清华大学附属北京清华长庚医院清华大学临床医学院北京102218

【背景】IncFII-FIA-FIB型质粒广泛存在于肠杆菌科细菌中,介导了许多耐药基因的水平转移,并导致细菌多重耐药问题日益严重。【目的】分析IncFII-FIA-FIB型多重耐药质粒pBTR-CTXM的基因组结构,并研究其介导大肠杆菌BTR株的耐药基因水平... 详细信息

【背景】IncFII-FIA-FIB型质粒广泛存在于肠杆菌科细菌中,介导了许多耐药基因的水平转移,并导致细菌多重耐药问题日益严重。【目的】分析IncFII-FIA-FIB型多重耐药质粒pBTR-CTXM的基因组结构,并研究其介导大肠杆菌BTR株的耐药基因水平转移机制。【方法】利用PCR进行耐药基因筛查;接合转移和电转化实验验证质粒pBTR-CTXM是否具备自主接合转移的特性;VITEK 2 Compact全自动细菌鉴定及药敏分析仪测定相关菌株对抗生素的药物敏感性;构建MatePair文库并进行细菌全基因组高通量测序和质粒结构基因组学分析。【结果】菌株BTR是携带blaNDM-1、blaCTX-M-15、blaTEM、qnrD、qnrS1、mph(A)、erm(B)和tetA(B)等耐药基因的多重耐药大肠杆菌,其中blaCTX-M-15、mph(A)、erm(B)和tet A(B)等耐药基因均位于大小为144 939 bp的质粒p BTR-CTXM (GenBank登录号MF156697)上,该质粒可与菌株BTR内质粒pNDM-BTR接合共转移到受体菌大肠杆菌EC600中。pBTR-CTXM具备IncFII-FIA-FIB型质粒典型的骨架区结构,其多重耐药(Multidrug-resistant,MDR)区由新的复合型转座子Tn6492、Tn2残余、Tn10残余、ISEcp1-blaCTX-M-15-Δorf477转座单元和一些插入序列组成。【结论】pBTR-CTXM中新复合型转座子Tn6492与Tn10残余和ISEcp1-blaCTX-M-15-Δorf477转座单元共同介导大肠杆菌BTR株的多重耐药与耐药基因的水平传播。

关键词：大肠杆菌 IncFII-FIA-FIB型质粒 pBTR-CTXM Tn6492 多重耐药

德国MASTER项目在肿瘤个性化治疗领域的创新实践

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中国医药导刊 2024年第1期26卷 53-59页

作者：季凡森王闻雅清华大学临床医学院北京100084 清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰中心北京102218 清华大学附属北京清华长庚医院北京102218

肿瘤精准个性化治疗是依据个体全面且精细的分子遗传学检测,对患者进行分子分型并匹配个性化治疗方案的一种新型临床诊疗研究范式。欧美国家在癌症基因组学相关领域的基础和临床转化研究方面较为深入,发起了多项具有世界影响力的肿瘤精... 详细信息

肿瘤精准个性化治疗是依据个体全面且精细的分子遗传学检测,对患者进行分子分型并匹配个性化治疗方案的一种新型临床诊疗研究范式。欧美国家在癌症基因组学相关领域的基础和临床转化研究方面较为深入,发起了多项具有世界影响力的肿瘤精准医疗临床研究项目。本研究结合德国在肿瘤精准医疗领域开展的“分子辅助分层用于肿瘤根除研究”(Molecularly Aided Stratification for Tumour Eradication Research,MASTER)项目以及在肿瘤个性化治疗领域的实践探索,概述了德国国家癌症研究体系的整体框架、核心研究机构以及MASTER项目在实施过程中关于患者筛选、样本收集、分子检测、数据分析以及临床转化等一系列的流程要素,分析了其在临床试验伦理与质量管理规范、患者筛选与临床试验入组、生物信息学分析、基因变异功能验证、专家委员会协同等方面具体的做法,以期借鉴MASTER项目的成功经验,为我国今后开展更多基于分子遗传学检测的肿瘤精准诊疗相关的临床试验提供建议,加速我国肿瘤疾病分子分型与患者预后评估的发展。

关键词： U-PGx项目临床决策系统前瞻性的药物基因检测教育项目

转化生长因子β1基因修饰的小鼠树突状细胞在移植体内的迁移与生存

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中华医学杂志 1999年第3期79卷 174-177页

作者：钟翠平李威震吕丽娜钱诗光上海医科大学组织胚胎学教研室中国台湾长庚纪念医院美国匹兹保大学Starzl移植研究所

目的观察β型转化生长因子（ＴＧＦβ１）基因修饰的Ｂ１０小鼠骨髓树突状细胞（ＤＣ）在Ｃ３Ｈ小鼠体内的迁移和存活，以探讨ＤＣ生物学特性与移植耐受性的关系。方法从Ｂ１０小鼠骨髓分离ＤＣ前体细胞，在粒细胞巨噬细胞集落刺激因... 详细信息

目的观察β型转化生长因子（ＴＧＦβ１）基因修饰的Ｂ１０小鼠骨髓树突状细胞（ＤＣ）在Ｃ３Ｈ小鼠体内的迁移和存活，以探讨ＤＣ生物学特性与移植耐受性的关系。方法从Ｂ１０小鼠骨髓分离ＤＣ前体细胞，在粒细胞巨噬细胞集落刺激因子＋β型转化生长因子（ＧＭＣＳＦ＋ＴＧＦβ）条件下培养增殖（ＤＣ１），并转导ＡｄＬａｃＺ（ＤＣ２）或ＡｄＴＧＦβ１（ＤＣ３）。每组５×１０５个细胞注入Ｃ３Ｈ小鼠后掌皮下，分别于第１、２、７及１４天取淋巴器官，以免疫组织化学方法检测ＩＡｂ阳性细胞的分布及数量。结果各组ＤＣ在Ｃ３Ｈ小鼠体内的迁移及分布均相似，即ＩＡｂ阳性细胞首先出现在窝淋巴结被膜下，继而迁入脾的Ｔ细胞依赖区和边缘区，第７天脾内阳性细胞数达顶峰。与ＤＣ１组相比，ＤＣ２在脾内的阳性细胞数减少，ＤＣ３阳性细胞数在各时间点都为最高。结论ＤＣ经转导ＡｄＬａｃＺ，可增加其免疫活性，使宿主加速排斥反应；而转导ＡｄＴＧＦβ１可使ＴＧＦβＤＣ表达ＴＧＦβ１，维持ＤＣ于功能不成熟状态，从而提高宿主的耐受性。

关键词：树突状细胞转化生长因子β 基因转移器官移植

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乙型肝炎临床治愈:共识与争议

中华肝脏病杂志 2020年第8期28卷 636-639页

作者：侯金林魏来王贵强贾继东段钟平庄辉南方医科大学南方医院感染内科暨肝病中心广州510515 北京清华长庚医院肝胆胰中心 102218 北京大学第一医院感染科 100034 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心肝硬化转化医学北京市重点实验室/国家消化系统疾病临床医学研究中心 100050 首都医科大学附属北京佑安医院疑难肝病及人工肝中心 100069 北京大学医学部病原生物系 100083

乙型肝炎(乙肝)病毒(HBV)感染是严重的全球公共卫生问题。目前临床治愈是乙肝治疗的理想终点,即患者完成治疗后血清乙肝病毒表面抗原阴性,伴或不伴乙肝病毒表面抗体出现,HBV DNA检测不到,肝脏生物化学指标正常,肝脏组织病变得到改善。然... 详细信息

乙型肝炎(乙肝)病毒(HBV)感染是严重的全球公共卫生问题。目前临床治愈是乙肝治疗的理想终点,即患者完成治疗后血清乙肝病毒表面抗原阴性,伴或不伴乙肝病毒表面抗体出现,HBV DNA检测不到,肝脏生物化学指标正常,肝脏组织病变得到改善。然而,基于现有的治疗药物难以获得令人满意的临床治愈效果,为此,科学工作者们进行了诸多探索,不论是联合核苷(酸)类似物和聚乙二醇干扰素的治疗策略,还是适时终止抗病毒药物治疗,抑或是加速创新药物的研发,目前都充满着机遇与争议。乙肝临床治愈之路道阻且长,但行则将至,我们始终相信,经过不懈努力,帮助慢性乙肝患者获得临床治愈甚至完全治愈的梦想终会实现。

关键词：肝炎,乙型治疗临床治愈功能性治愈