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靶向c-Met的CAR-T细胞构建及其对人浆液性卵巢癌细胞SKOV-3的体外杀伤性

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生理学报 2025年

作者：杜娜娜张艳君李艳秋张露安然甄翔程闵静婷李正红蚌埠医科大学基础医学院蚌埠医科大学生命科学院蚌埠医科大学公共基础学院蚌埠医科大学临床医学院蚌埠医科大学安徽省肿瘤演进及智能诊疗重点实验室

本研究旨在构建靶向细胞间质上皮转换因子(c-mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)的第二代和第三代嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells, CAR-T)，观察其对人浆液性卵巢癌细胞SKOV-3的体外杀伤作用。采用生物信息学分析MET基因在卵巢浆液性囊腺癌中的表达情况、MET基因表达与免疫细胞浸润丰度的相关性及其对卵巢浆液性囊腺癌组织功能的影响；免疫组织化学染色法检测浆液性卵巢癌组织以及癌旁组织中c-Met的表达情况；流式细胞术检测SKOV-3表面c-Met蛋白的表达；通过慢病毒感染制备第二代和第三代c-Met CAR-T细胞，流式细胞术检测细胞亚群和感染效率。以CD19 CART和活化T细胞为对照组，以c-Met阴性表达的人卵巢癌细胞A2780细胞设置Non target组，通过乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)释放、ELISA、CCK-8等功能实验探究第二代[c-Met CAR-T(2G)]和第三代[c-Met CAR-T(3G)] c-Met CAR-T对c-Met阳性表达的SKOV-3细胞的杀伤效果、细胞因子分泌和增殖能力。生物信息学分析与免疫组织化学染色结果显示，与正常组织相比，卵巢癌组织的MET基因表达显著上调，而在各病理阶段MET表达无明显差异，且MET基因表达与卵巢癌患者的种族、年龄均没有相关性。成功构建第二代和第三代cMet CAR-T细胞，且在慢病毒感染后c-Met CAR-T(2G)的CD8+T细胞比例有所上调，c-Met CAR-T(3G)细胞亚群无明显变化；LDH释放实验显示，第二代和第三代c-Met CAR-T对靶细胞SKOV-3的杀伤效率随效靶比提高而上升，效靶比为20:1时，c-Met CAR-T(2G)的杀伤效率达到(42.02±5.17)%(P<0.05),c-Met CAR-T(3G)的杀伤效率达到(51.4±2.71)%(P<0.05);ELISA结果显示，c-Met CAR-T相较于CD19 CAR-T和活化T细胞能释放更多细胞因子(P<0.05)，并且，c-Met CAR-T(3G)的释放量高于c-Met CAR-T(2G)(P<0.01);CCK-8结果显示，在48 h后，c-Met CAR-T(2G)细胞数量显著多于c-Met CAR-T(3G)(P<0.01)。以上结果提示，第二代和第三代c-Met CAR-T均能靶向识别并杀伤c-Met阳性的人浆液性卵巢癌细胞SKOV-3，两者的细胞毒性无明显差异，c-Met CAR-T(2G)的增殖能力更强，c-Met CAR-T(3G)释放细胞因子的水平更高。

关键词：浆液性卵巢癌 c-Met CAR-T 生物信息学

替瑞利尤单抗对三阴性乳腺癌患者CD8+T细胞功能的影响

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重庆医科大学学报 2025年

作者：郭松林刘淼杨小娟段相国苏春霞宁夏医科大学总医院医学科学研究院宁夏医科大学检验学院宁夏医科大学基础医学院

目的：观察T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（T cell immunoglobulin and ITIM domain,TIGIT）在三阴性乳腺癌（triplenegative breast cancer,TNBC）患者肿瘤组织及外周血CD8+T细胞的表达，探讨新型TIGIT阻断药物替瑞利尤单抗对TNBC患者... 详细信息

目的：观察T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（T cell immunoglobulin and ITIM domain,TIGIT）在三阴性乳腺癌（triplenegative breast cancer,TNBC）患者肿瘤组织及外周血CD8+T细胞的表达，探讨新型TIGIT阻断药物替瑞利尤单抗对TNBC患者外周血CD8+T细胞功能的影响。方法：通过TCGA数据库、免疫组化染色检测TIGIT在TNBC肿瘤组织的表达，流式细胞术检测TNBC患者外周血CD8+T细胞TIGIT、程序性死亡蛋白（programmed cell death protein 1,PD-1）的共表达与细胞因子分泌功能。构建CD8+T细胞与TNBC细胞系HCC-1937、MDA-MB-231细胞共培养模型，使用流式细胞术、共聚焦荧光成像检测替瑞利尤单抗对TNBC患者CD8+T细胞抗肿瘤功能的影响。结果：TIGIT在TNBC患者肿瘤组织和外周血CD8+T细胞中表达升高（P<0.05）。与健康对照组相比，TNBC患者外周血TIGIT+PD1+CD8+T细胞数量显著增加，CD8+T细胞干扰素γ（interferongamma,IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha,TNF-α）和颗粒酶B（granzyme B,GB）分泌能力显著降低，TIGIT+CD8+T细胞IFN-γ、TNF-α分泌能力较TIGIT-CD8+T细胞显著降低（P<0.05）。替瑞利尤单抗处理后，TIGIT+CD8+T细胞IFN-γ和TNF-α分泌能力显著增强（P<0.05）。在共培养模型中，替瑞利尤单抗可恢复TNBC患者CD8+T细胞诱导肿瘤细胞凋亡的能力，与恩沃利单抗联合使用能进一步增强其诱导凋亡能力。结论：替瑞利尤单抗可改善CD8+T细胞免疫抑制状态，恢复其肿瘤杀伤功能，与恩沃利单抗的联合使用能进一步增强其抗肿瘤作用。

关键词：替瑞利尤单抗 CD8阳性T细胞三阴性乳腺癌

中国人内脏脂肪指数与中老年人群脑卒中发病风险的前瞻性关联

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协和医学杂志 2025年

作者：邵苗苗陈争珍温州医科大学仁济学院

目的　利用中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study， CHARLS）数据，分析中国人内脏脂肪指数（Chinese Visceral Adiposity Index， CVAI）与中老年人群（≥45岁）脑卒中发病风险的关系。方法　对201... 详细信息

目的　利用中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study， CHARLS）数据，分析中国人内脏脂肪指数（Chinese Visceral Adiposity Index， CVAI）与中老年人群（≥45岁）脑卒中发病风险的关系。方法　对2015年、2018年和2020年CHARLS数据库中的中老年人数据进行分析，以随访期内新发脑卒中事件（包括出血性脑卒中和缺血性脑卒中）为结局指标，同时以一般人口学特征、生活方式、健康状况和血液生物标志物作为协变量，采用Cox比例风险回归模型探索CVAI与脑卒中发病风险的剂量-反应关系。结果　共11 432名中老年人纳入本研究，平均年龄为（60.24 ± 9.56）岁。其中女性6157人（53.86%），男性5275人（46.14%）。在5年中位随访期内，共有905名中老年人发生脑卒中，在调整一般人口学和生活方式等协变量后，CVAI每增加一个四分位数间距（interquartile range， IQR），脑卒中发病风险增加28%（HR=1.28，95%CI: 1.20 ～ 1.36）。与第一个四分位数（Q1）组相比，Q3（HR=1.60， 95%CI: 1.30 ～ 1.97）和Q4（HR=2.02， 95%CI: 1.65 ～ 2.47）组中老年人与脑卒中发病风险增加有关，交互作用分析显示，CVAI与性别具有交互作用(Pfor interaction＜0.001)。限制性立方样条图显示，CVAI与脑卒中发病风险呈非线性关联(Pnonlinear=0.005)。结论　较高水平的CVAI与脑卒中发病风险增加有关，CVAI是一种有效的生物标志物，可用于识别脑卒中的高风险个体，为脑卒中的一级预防提供参考。

关键词：中国人内脏脂肪指数脑卒中中老年人前瞻性关联

花生蛋白磷酸酶AhPDCP37的抗旱性功能研究

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生物技术通报 2025年

作者：钱祺王增辉孙荣华罗英智苏良辰遵义医科大学珠海校区

【目的】探究花生蛋白磷酸酶（protein phosphatase） AhPDCP37在干旱胁迫中的功能，为生物技术手段改造植物新品种提供研究基础。【方法】观察干旱条件下过表达AhPDCP37拟南芥的表型及叶片气孔开度等情况，测定生理生化特征及干旱胁迫... 详细信息

【目的】探究花生蛋白磷酸酶（protein phosphatase） AhPDCP37在干旱胁迫中的功能，为生物技术手段改造植物新品种提供研究基础。【方法】观察干旱条件下过表达AhPDCP37拟南芥的表型及叶片气孔开度等情况，测定生理生化特征及干旱胁迫反应相关基因和ABA信号通路相关基因的表达变化。【结果】与野生型相比，过表达AhPDCP37拟南芥中的丙二醛含量在干旱胁迫下小幅上调，而超氧化物歧化酶和过氧化物酶活性在干旱处理下则呈显著上调表达的变化趋势。同时，叶片气孔开度在干旱胁迫下的各个组中均呈下降趋势，但是在过表达AhPDCP37处理组中下降的幅度较野生型处理组更为显著。表明干旱条件下AhPDCP37通过降低气孔开度和提高细胞抗氧化酶的含量增强植物的逆境生存能力。干旱条件下，过表达AhPDCP37拟南芥处理组中的干旱胁迫响应正调控基因（WDR55、APA1）和ABA信号通路相关基因（NCED3、ABF3、RD29A）的表达较野生型处理组明显上调表达，干旱胁迫响应负调控基因WRKY70的表达量较野生型处理组明显下降。【结论】干旱胁迫条件下AhPDCP37主要通过参与调节气孔运动与抗氧化酶活性来提高植物的耐旱性。

关键词： AhPDCP37 干旱胁迫 ABA 抗氧化酶气孔开度

身体还是认知努力的损害?抑郁症努力奖赏动机评估及计算模型应用

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心理科学进展 2025年第1期33卷 107-122页

作者：温秀娟马毓璟谭斯祺李芸刘文华广州医科大学附属脑科医院广州510370 广州医科大学卫生管理学院广州511436

动机损害是抑郁症的常见特征,患者常表现出异常的奖励评估或体验等行为。理解抑郁症患者努力奖赏动机活动中不愿意付出努力的类型——是不愿意付出身体努力还是不愿意付出认知努力,对帮助患者恢复社会功能活动具有重要作用。然而,当前... 详细信息

动机损害是抑郁症的常见特征,患者常表现出异常的奖励评估或体验等行为。理解抑郁症患者努力奖赏动机活动中不愿意付出努力的类型——是不愿意付出身体努力还是不愿意付出认知努力,对帮助患者恢复社会功能活动具有重要作用。然而,当前缺少研究探讨努力类型(身体或认知努力)对研究认识的影响,同时,计算模型方法具有能够精细评估动机相关变量的优势,这一方法在该领域中并未得到普及应用。通过实验方法区分评估抑郁症患者“认知努力”和“身体努力”这两种不同的努力决策,并结合计算模型的数据分析方式,从努力奖赏动机这一角度探索抑郁症动机损害行为,对揭示这一损害潜在的认知神经基础具有促进作用。

关键词：抑郁症快感缺失动机损害身体努力认知努力计算模型

甲氨蝶呤-烟酰胺共无定型物的体内外性质评价及增溶机制研究

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中国药学杂志 2025年

作者：高慧冰李元春李甜甜杨彩琴河北医科大学药学院

目的制备甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）-烟酰胺（nicotinamide，NIC）共无定型物（methotrexate-nicotinamide coamorphous，MTX-NIC CA），评价体外理化性质及大鼠体内药动学行为，探究其增溶机制。方法采用熔融法制备并用粉末X射... 详细信息

目的制备甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）-烟酰胺（nicotinamide，NIC）共无定型物（methotrexate-nicotinamide coamorphous，MTX-NIC CA），评价体外理化性质及大鼠体内药动学行为，探究其增溶机制。方法采用熔融法制备并用粉末X射线衍射等技术表征共无定型物的形成；考察MTX-NIC CA物理稳定性和MTX与NIC结合的热力学稳定性；采用相溶解度法研究增溶机制；采用高效液相色谱法测定大鼠血浆中MTX的浓度，绘制药动曲线。结果 MTX-NIC CA的物理稳定性良好；MTX与NIC结合反应为自发的焓驱动反应，NIC对MTX的增溶机制是二者在溶液中生成了络合比为1:1的AL型可溶性络合物。体内药动结果显示，MTX-NIC CA与MTX原料药相比，Tmax延长，Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、F均显著提高（P < 0.05）。结论采用熔融法成功制备了稳定性良好的MTX-NIC CA，共无定型物的形成提高了难溶性药物的生物利用度。

关键词：甲氨蝶呤烟酰胺共无定型增溶机制稳定性生物利用度

新型抗菌药物市场准入政策——国际经验与启示

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医药导报 2025年

作者：丁宝龙刘强魏璟璇孙宇阳杜文民李歆南京医科大学药学院南京医科大学公共卫生学院

目的梳理国外新型抗菌药物准入政策，为我国制订新型抗菌药准入政策提供参考。方法检索中英文数据库、各国卫生机构及卫生技术评估机构官方网站（中国知网、美国国家医学图书馆医学文献检索服务系统（Public Medicine，PubMed）、英国... 详细信息

目的梳理国外新型抗菌药物准入政策，为我国制订新型抗菌药准入政策提供参考。方法检索中英文数据库、各国卫生机构及卫生技术评估机构官方网站（中国知网、美国国家医学图书馆医学文献检索服务系统（Public Medicine，PubMed）、英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、法国国家卫生管理局（Haute Autorité de Santé，HAS）等），收集整理新型抗菌药物准入政策，并以抗细菌药物头孢他啶-阿维巴坦和抗真菌药物硫酸艾沙康唑为例，分析市场准入中医保准入环节抗菌药物评估的关键证据点，综合我国抗菌药物相关领域专家意见，对我国抗菌药物准入政策提出建议。结果英国、美国、欧盟、瑞典、瑞士和韩国都有针对抗菌药物的准入政策，政策包括审评审批奖励、专利延长、额外报销、销售额和销量脱钩等，最终目的是鼓励新型抗菌药研发和降低耐药性。对两种新型抗菌药物在医保准入环节中的证据评估梳理发现，除了评估药品安全性、有效性、经济性外，一些评估机构也考虑了药品实际临床价值和社会价值。结论我国可以借鉴国际框架原理，结合我国抗菌药物管理政策和国家医保谈判等特殊场景需求，考虑到新型抗菌药物的独特价值，在其市场准入全流程中给予一定政策支持，以鼓励新型抗菌药物的研发和遏制抗菌药物耐药。

关键词：新型抗菌药准入政策抗细菌抗真菌价值评估

C6TSEDRVAJZ小分子化合物组合诱导人胎盘成纤维细胞分化为上皮样细胞

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南方医科大学学报 2025年

作者：代振佳高群伟应梦娇王澳洪娟王春景郭俣刘长青刘高峰蚌埠医科大学生命科学学院蚌埠医科大学安徽省神经再生技术与医用新材料工程研究中心蚌埠医科大学检验医学院

目的利用小分子化合物组合将人胎盘成纤维细胞（HPFs）重编程为化学诱导上皮样细胞（ciEP-Ls）。方法常氧条件下培养HPFs细胞，通过免疫荧光、PCR和染色体核型分析鉴定HPFs。生理性低氧条件下（37℃，5%O2）,HPFs在含有小分子化合物C6... 详细信息

目的利用小分子化合物组合将人胎盘成纤维细胞（HPFs）重编程为化学诱导上皮样细胞（ciEP-Ls）。方法常氧条件下培养HPFs细胞，通过免疫荧光、PCR和染色体核型分析鉴定HPFs。生理性低氧条件下（37℃，5%O2）,HPFs在含有小分子化合物C6TSEDRVAJZ（CHIR99021、616452、TTNPB、SAG、EPZ5676、DZNep、Ruxolitinib、VTP50469、Afuresertib、JNK-IN-8、EZM0414）的培养基中进行诱导，诱导期间每日定时观察细胞形态。通过免疫荧光法、Western blotting和PCR技术检测上皮细胞标志物的表达水平。对诱导细胞进行染色体核型分析，并计算诱导效率。结果 HPFs免疫荧光结果显示，表达成纤维表面标记物CD34和Vimentin，不表达上皮表面标志物；PCR结果显示，成纤维特异性基因S100A4、COL1A1高表达，且具有人正常二倍体核型。在低氧条件下诱导1 d后，部分HPFs细胞形态发生改变，由多突的纺锤形变成圆形或多边形，具有ciEP-Ls形态特征。诱导处理完成第4天，免疫荧光和Western blotting结果显示，诱导细胞能够高表达上皮细胞特征性标志物E-Cadherin和Lin28A。PCR结果表明，细胞显著表达上皮标志物Smad3,GLi3,PAX8,WT1,KRT19和KRT18，而成纤维细胞表面标记物表达均下调，且诱导细胞具有人正常二倍体核型，HPFs重编程效率为（64.53±2.80～68.10±3.60）%。结论小分子组合C6TSEDRVAJZ在低氧条件下成功将HPFs诱导为ciEP-Ls，且具有较高的诱导效率。

关键词：化学重编程小分子诱导成纤维细胞上皮样细胞

白细胞计数与静脉血栓栓塞的关联：双向孟德尔随机化研究

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中国临床药理学与治疗学 2025年

作者：郭展立王媛张磊李嘉媛李若柠冬颖孙建军内蒙古医科大学药学院内蒙古医科大学附属医院药学部

目的：探讨中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、淋巴细胞5种白细胞计数与静脉血栓栓塞（VTE）之间的因果关联。方法：利用孟德尔随机化（MR）分析方法，以5种白细胞相关的遗传变异基因作为工具变量，以VTE发生风险作为结局... 详细信息

目的：探讨中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、淋巴细胞5种白细胞计数与静脉血栓栓塞（VTE）之间的因果关联。方法：利用孟德尔随机化（MR）分析方法，以5种白细胞相关的遗传变异基因作为工具变量，以VTE发生风险作为结局变量，采用逆方差加权法（IVW）为主要分析方法，MR-Egger回归法、加权中位数（WME）、简单模型及加权模式法作为补充，对5种白细胞计数与VTE之间的因果关联进行分析，再进行反向MR分析。结果：中性粒细胞和淋巴细胞计数对VTE发生风险具有因果关联，其中中性粒细胞计数IVW（OR=0.867，95%CI：0.761-0.981，P=0.031），MR-Egger（OR=0.754，95%CI：0.571-0.996，P=0.048），加权中位数法（OR=0.846，95%CI：0.729-0.981，P=0.027），加权模型（OR=0.748，95%CI：0.595-0.942，P=0.014）；淋巴细胞计数IVW（OR=0.838，95%CI：0.741-0.949，P=0.005），加权中位数法（OR=0.024，95%CI：0.718-0.977，P=0.024）。反向MR分析表明VTE发生风险对中性粒细胞计数有因果关联，其中IVW（OR=0.989，95%CI：0.980-0.999，P=0.024）。结论：中性粒细胞与淋巴细胞计数对VTE发生风险有因果关联，中性粒细胞与淋巴细胞数量降低可能会增加VTE的发生风险；VTE发生风险对中性粒细胞计数有因果关联，VTE发生风险降低可能会增加中性粒细胞数量。需进一步研究来了解这种因果关系背后的潜在生物学机制。

关键词：静脉血栓栓塞血栓栓塞疾病白细胞计数孟德尔随机化