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CRISPR技术在链霉菌细胞工厂中的应用和优化

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化工学报 2024年

作者：李新颖苏畅郭超庞建王超李春北京理工大学化学与化工学院生物化工研究所/医药分子科学与制剂工程工信部重点实验室国家粮食和物资储备局科学研究院粮油加工研究所清华大学化学工程系/生物化工研究所

链霉菌底盘细胞的开发是微生物源药物高效合成的有效策略，高效的基因编辑工具为构建链霉菌细胞工厂提供了有力的技术支撑。CRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）技术具有精准性、普适性和易操作性，... 详细信息

链霉菌底盘细胞的开发是微生物源药物高效合成的有效策略，高效的基因编辑工具为构建链霉菌细胞工厂提供了有力的技术支撑。CRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）技术具有精准性、普适性和易操作性，在微生物中得到了广泛的应用。然而脱靶效应、Cas蛋白毒性、编辑效率低下等原因，导致CRISPR在链霉菌中的应用受到一定的限制。本文对CRISPR相关技术在链霉菌中的应用及优化策略进行了总结和归纳，并对CRISPR系统在链霉菌细胞工厂中的应用前景进行了展望，为开发适用于链霉菌的高效基因编辑工具提供了参考。

关键词： CRISPR 链霉菌基因编辑生物技术优化策略

含磺酰胺基团氨基甲酸去氢枞醇酯衍生物的合成及体外抗肿瘤活性

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精细化工 2024年

作者：王德荣庞富华钱威李芳耀桂林医学院药学院广西药物分子发现与成药性优化重点实验室广西药物分子筛选与成药性评价工程研究中心广西高校医药生物技术与转化医学重点实验室

去氢枞酸经还原、酯化和氨基化三步反应合成了19个N-(氨基磺酰基)氨基甲酸去氢枞醇酯类化合物(Ⅳa～Ⅳs)，经FTIR、1HNMR、13CNMR和ESI-MS对其结构进行了确认。以5-氟尿嘧啶(5-FU)为阳性对照，采用四甲基偶氮唑盐比色法评价了Ⅳa～Ⅳs对... 详细信息

去氢枞酸经还原、酯化和氨基化三步反应合成了19个N-(氨基磺酰基)氨基甲酸去氢枞醇酯类化合物(Ⅳa～Ⅳs)，经FTIR、1HNMR、13CNMR和ESI-MS对其结构进行了确认。以5-氟尿嘧啶(5-FU)为阳性对照，采用四甲基偶氮唑盐比色法评价了Ⅳa～Ⅳs对T-24、HepG2、MCF-7、MGC-803和Hela 5种肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性。利用Hoechst-33258染色、细胞集落形成、细胞周期分布、细胞凋亡和蛋白质印迹实验探究了N-[(2-溴苯基)氨基磺酰基]氨基甲酸去氢枞醇酯(Ⅳd)初步作用机制。结果表明，部分化合物抗肿瘤活性优于5-FU，其中，化合物Ⅳd对T-24细胞株的细胞毒性活性最好，其半抑制浓度为(14.64±0.46) μmol/L，可明显抑制T-24细胞的生长，阻滞其细胞周期于S期(即DNA合成期)；Ⅳd通过线粒体介导的内源性Caspase途径，下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平，上调促凋亡蛋白Bax的表达水平，从而诱导和促进T-24发生凋亡。磺酰胺结构的引入能够改善去氢枞酸衍生物的抗肿瘤活性。

关键词：去氢枞酸去氢枞醇氨基甲酸酯抗肿瘤活性凋亡医药原料

去氢枞酸异丙醇胺衍生物的合成及其细胞毒性评价

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化学通报 2024年第6期87卷 739-748,671页

作者：许爱狄吴亚菊周小群苏时娟许传鑫杨菲菲李芳耀广西药物分子发现与成药性优化重点实验室广西药物分子筛选与成药性评价工程研究中心广西高校医药生物技术与转化医学重点实验室桂林医学院药学院桂林541199

为了寻找高效的抗肿瘤活性化合物,设计合成了一系列去氢枞酸异丙醇胺类化合物,利用IR、NMR和MS对其结构进行表征。采用噻唑蓝(MTT)法评价了目标化合物对四种不同肿瘤细胞(人膀胱移行癌细胞(T24)、人肝癌细胞(HepG2)、人卵巢癌细胞(SK-OV... 详细信息

为了寻找高效的抗肿瘤活性化合物,设计合成了一系列去氢枞酸异丙醇胺类化合物,利用IR、NMR和MS对其结构进行表征。采用噻唑蓝(MTT)法评价了目标化合物对四种不同肿瘤细胞(人膀胱移行癌细胞(T24)、人肝癌细胞(HepG2)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)、人肺癌细胞(A549))和人正常肝细胞(LO2)的抗增殖活性。结果表明,部分化合物对肿瘤细胞的抑制作用优于阳性对照顺铂。其中,化合物3d对四种细胞株表现出最好的抗增殖效果,IC_(50)值分为8.10±0.28、8.65±0.10、13.21±0.35和8.24±0.42μmol/L。初步机理研究表明,化合物3d使A549细胞周期阻滞在G1/G0期,并诱导A549细胞凋亡,且呈浓度依赖性。

关键词：去氢枞酸异丙醇胺抗肿瘤细胞周期细胞凋亡

具有杀菌和除草活性的异(口恶)唑类化合物研究进展

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农药 2024年

作者：廖昌洲胡日查李俊凯曾志刚长江大学农学院湿地生态与农业利用教育部工程研究中心涝害与湿地农业利用湖北省重点实验室湖北科技学院核技术与化学生物学院长江大学长江大学农药研究所

含氮杂环广泛存在于天然产物和药物分子中，在药物开发领域扮演着重要角色。异唑作为含氮杂环中重要一员，具有广阔的应用前景。异唑及其衍生物是重要的有机合成子，具有良好的杀菌、除草、杀虫等生物活性。本文对2017年以来报道的具有... 详细信息

含氮杂环广泛存在于天然产物和药物分子中，在药物开发领域扮演着重要角色。异唑作为含氮杂环中重要一员，具有广阔的应用前景。异唑及其衍生物是重要的有机合成子，具有良好的杀菌、除草、杀虫等生物活性。本文对2017年以来报道的具有杀菌和除草活性的异唑类化合物及其合成路线进行了综述,并概括了各类化合物对不同病原菌、杂草的防治效果，简要分析了不同结构与生物活性之间的关系，以期为异唑类农药的研究开发提供参考。

关键词：异唑杀菌除草生物活性

具有杀菌和除草活性的异噁唑类化合物研究进展

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农药 2024年第7期63卷 469-482页

作者：廖昌洲胡日查李俊凯曾志刚长江大学农学院湿地生态与农业利用教育部工程研究中心涝害与湿地农业利用湖北省重点实验室湖北荆州434025 长江大学农学院农药研究所湖北荆州434025 湖北科技学院核技术与化学生物学院湖北咸宁437100

含氮杂环广泛存在于天然产物和药物分子中,在药物开发领域扮演着重要角色。异噁唑作为含氮杂环中重要一员,具有广阔的应用前景。异噁唑及其衍生物是重要的有机合成子,具有良好的杀菌、除草、杀虫等生物活性。对2017年以来报道的具有杀... 详细信息

含氮杂环广泛存在于天然产物和药物分子中,在药物开发领域扮演着重要角色。异噁唑作为含氮杂环中重要一员,具有广阔的应用前景。异噁唑及其衍生物是重要的有机合成子,具有良好的杀菌、除草、杀虫等生物活性。对2017年以来报道的具有杀菌和除草活性的异噁唑类化合物及其合成路线进行了综述,并概括了各类化合物对不同病原菌、杂草的防治效果,简要分析了不同结构与生物活性之间的关系,以期为异噁唑类农药的研究开发提供参考。

关键词：异噁唑杀菌除草生物活性

BP神经网络算法结合超高效液相色谱-质谱联用技术研究红花治疗慢性酒精性肝损伤的作用机制

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质谱学报 2024年

作者：王曦烨韩晓静姜明洋白梅荣许良内蒙古民族大学化学与材料学院天然产物化学与功能分子合成自治区重点实验室内蒙古民族大学蒙医药学院蒙医药研发工程教育部重点实验室内蒙古民族大学计算机科学与技术学院

红花临床上对慢性酒精性肝损伤（chronic alcoholic liver injury，CALI）有很好的疗效，但治疗机制不甚明确。因此，阐明红花治疗CALI的分子作用机制对药物的进一步开发及应用具有重要意义。以雄性Wistar大鼠为研究对象，模型组大鼠以8... 详细信息

红花临床上对慢性酒精性肝损伤（chronic alcoholic liver injury，CALI）有很好的疗效，但治疗机制不甚明确。因此，阐明红花治疗CALI的分子作用机制对药物的进一步开发及应用具有重要意义。以雄性Wistar大鼠为研究对象，模型组大鼠以8 mL/kg酒精连续灌胃28天，建立CALI模型，给药组大鼠分别以高(4.2903g/kg)、中(1.4301g/kg)、低(0.4767g/kg)剂量灌胃红花提取物。利用大鼠血清代谢组学分析方法结合超高效液相色谱-质谱技术鉴定与CALI相关的潜在生物标志物，并研究红花对这些生物标志物的调控机制。利用MATLAB软件建立BP神经网络模型处理组学数据的分类问题。苏木精和伊红（H&E）染色实验发现，高剂量红花提取物减轻了肝细胞的损伤程度；与模型组相比，高剂量红花组中的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）表达水平降低，表明高剂量红花提取物具有肝保护作用。BP神经网络模型的分类准确率为95.8%，分类效果良好。通过火山图分析共鉴定出20种与CALI相关的生物标志物，红花可以对这些生物标志物产生回调效果。研究表明，红花可能通过对甘油三酯、脂肪酸、磷脂、胆汁酸、氨基酸、维生素E代谢的调控作用从而对CALI产生治疗效果。本研究为红花的推广和临床应用提供了理论基础。

关键词：红花慢性酒精性肝损伤代谢组学超高效液相色谱-质谱(UHPLC-MS) BP神经网络算法

胡椒碱-双环酰胺衍生物的设计、合成及抗宫颈癌活性

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高等学校化学学报 2024年第4期45卷 43-53页

作者：王秀军姜文韬何景粱陈慧杰乔悦王德伟王炳岩侯啸刘伟耿婷张思懿刘星马少杰刘彬杨明利吉敬江苏海洋大学药学院连云港222000 中国船舶重工集团有限公司第716研究所连云港222000 连云港经济技术开发区生命健康产业园管理处(新药产业发展局) 连云港222000 南京医科大学康达学院药学院连云港222000

以胡椒碱为母核进行结构改造,合成了一系列胡椒碱-双环酰胺衍生物;并用核磁共振氢谱(1H NMR),核磁共振碳谱(^(13)C NMR)和高分辨质谱(HRMS)进行了结构确证.噻唑蓝(MTT)比色法测试结果表明,目标化合物对肾细胞(293T)、宫颈癌(HeLa)和乳腺... 详细信息

以胡椒碱为母核进行结构改造,合成了一系列胡椒碱-双环酰胺衍生物;并用核磁共振氢谱(1H NMR),核磁共振碳谱(^(13)C NMR)和高分辨质谱(HRMS)进行了结构确证.噻唑蓝(MTT)比色法测试结果表明,目标化合物对肾细胞(293T)、宫颈癌(HeLa)和乳腺癌(MDA-MB-321)细胞有良好的抑制活性,大多数衍生物对HeLa细胞的抑制活性优于阳性对照药5-氟尿嘧啶(5-FU)和胡椒碱.化合物6b对HeLa细胞的抗增殖活性最高,半数抑制浓度(IC_(50))为3.49μmol/L,对MDA-MB-321细胞的IC50值为20.89μmol/L.机理研究发现,化合物6b不仅可有效抑制HeLa细胞的迁移、侵袭、黏附和克隆能力,而且对HeLa细胞肿瘤异种移植物的生长表现出强烈的抑制作用.因此,化合物6b有可能成为肿瘤治疗中潜在的先导化合物.

关键词：胡椒碱抗肿瘤胡椒碱-双环酰胺衍生物

基于代谢组学方法的红花治疗急性酒精性肝损伤的作用机制研究

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分析科学学报 2024年第4期40卷 373-380页

作者：王曦烨阿都沁夫韩晓静姜明洋白梅荣内蒙古民族大学化学与材料学院天然产物化学与功能分子合成自治区重点实验室内蒙古通辽028000 内蒙古民族大学护理学院内蒙古通辽028000 内蒙古民族大学蒙医药学院蒙医药研发工程教育部重点实验室内蒙古通辽028000 内蒙古民族大学计算机科学与技术学院内蒙古通辽028000

红花在临床上对急性酒精性肝损伤(Acute Alcoholic Liver Injury,AALI)有很好的疗效,但治疗机制不甚明确。因此,阐明红花治疗AALI的分子作用机制对药物的进一步开发及应用具有十分重要的意义。实验以雄性Wistar大鼠为研究对象,模型组大... 详细信息

红花在临床上对急性酒精性肝损伤(Acute Alcoholic Liver Injury,AALI)有很好的疗效,但治疗机制不甚明确。因此,阐明红花治疗AALI的分子作用机制对药物的进一步开发及应用具有十分重要的意义。实验以雄性Wistar大鼠为研究对象,模型组大鼠灌胃8 mL/kg的酒精以建立AALI模型,给药组大鼠以4.29 g/kg/天的剂量灌胃红花提取物。利用大鼠血清代谢组学分析方法鉴定与AALI相关的潜在生物标志物,并研究红花对这些生物标志物的调控机制。从苏木精和伊红(H&E)染色实验发现,灌胃后红花提取物减轻了肝细胞的损伤程度;与模型组相比,红花组中的丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的表达水平降低,表明红花提取物具有肝保护作用。通过分析火山图,共鉴定出30种与AALI相关的生物标志物。在这些生物标志物中,红花可以对21个标志物产生回调效果。研究发现,红花可能通过对脂肪酸、磷脂、胆汁酸、氨基酸、核苷酸代谢的调控作用从而对AALI产生治疗效果。本文为红花的推广和临床应用提供了理论基础。

关键词：红花急性酒精性肝损伤代谢组学超高效液相色谱-质谱

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产生大环聚酮类天然产物放线菌的分子筛选研究

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中国抗生素杂志 2003年第6期28卷 321-324,375页

作者：徐平李文均张永光唐蜀昆高惠英徐丽华贺秉坤姜成林教育部微生物资源开放研究重点实验室云南省微生物研究所云南大学华北制药集团新药研究开发中心石家庄050015 华北制药集团新药研究开发中心

目的　建立一套简便、快速、高效的大环聚酮类化合物产生菌基因筛选体系 ,为聚酮类药物筛选搭建一个新的技术平台 ;认识 PKS- I基因在不同环境放线菌群中的分布规律 ,为新药筛选中微生物资源的定向分离提供依据。方法　通过对大环聚酮... 详细信息

目的　建立一套简便、快速、高效的大环聚酮类化合物产生菌基因筛选体系 ,为聚酮类药物筛选搭建一个新的技术平台 ;认识 PKS- I基因在不同环境放线菌群中的分布规律 ,为新药筛选中微生物资源的定向分离提供依据。方法　通过对大环聚酮类化合物生物合成途径所用的 I型聚酮合成酶氨基酸和核苷酸序列的同源性比较分析 ,设计了一对引物用于扩增 KS/ AT功能域约 1.6 kb目的基因片段 ,依据放线菌基因组中 I型 PKS合成酶基因的存在与否标定可能的大环聚酮类天然产物产生菌。结果　利用建立的大环聚酮类化合物产生菌基因筛选体系对 98株嗜碱放线菌、99株链霉菌、46株嗜盐放线菌和 75 7株稀有放线菌进行了筛选 ,研究表明嗜碱放线菌、链霉菌、嗜盐放线菌和稀有放线菌 I型聚酮合成酶基因的阳性率分别为 2 6 .5 %、2 0 .4%、15 .2 %和 9.35 %。结论　利用组合放线菌基因组 DNA快速提取技术和 PKS- I基因兼并引物 PCR扩增技术建立了快速、简便、高效的大环聚酮类化合物产生菌基因筛选体系 ,并对不同环境条件的放线菌菌群的PKS- I基因分布进行了研究 ,结果不仅表明了放线菌 PKS I聚酮合成酶分布的广泛性 ,而且表明极端环境放线菌 ,尤其是嗜碱放线菌是大环聚酮类化合物潜在的丰富资源 ,为新药筛选有效菌源的确定提供了?

关键词：聚酮合成酶大环聚酮类化合物聚合酶链反应极端环境分子筛选放线菌