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神经稳态理论在脑胶质瘤治疗中的实践

中华口腔医学杂志 2024年第2期59卷 145-148页

作者：江涛北京市神经外科研究所分子病理室北京100070 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科北京100070

脑胶质瘤是成人最常见的颅内原发恶性肿瘤,常侵犯重要脑功能区,对传统治疗不敏感,现有手段治疗后致死致残率高,亟需新疗法新理念的探索和应用。神经稳态对于机体正常生理功能的维持至关重要,神经稳态的失衡将导致脑胶质瘤的发生和进展... 详细信息

脑胶质瘤是成人最常见的颅内原发恶性肿瘤,常侵犯重要脑功能区,对传统治疗不敏感,现有手段治疗后致死致残率高,亟需新疗法新理念的探索和应用。神经稳态对于机体正常生理功能的维持至关重要,神经稳态的失衡将导致脑胶质瘤的发生和进展。在脑胶质瘤的临床诊疗过程中,除对肿瘤进行处理外,还应识别神经稳态的失衡,并在术前、术中和术后的治疗中进行充分干预,以达到最佳的治疗效果。神经稳态理论在脑胶质瘤治疗中的探索、发展和应用,将有望改变现有诊疗模式,为脑胶质瘤的临床治疗提供全新的思路。

关键词：神经胶质瘤稳态应变康复预后肿瘤治疗方案

Hsa-miR-650通过靶向RAC1抑制NF2阴性脑膜瘤的生长

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生物化学与生物物理进展 2024年第7期51卷 1687-1696页

作者：张超李朋王博汪颖刘丕楠首都医科大学附属北京天坛医院神经外科北京100070 首都医科大学北京市神经外科研究所北京100070

目的本文旨在确定NF2表达阴性脑膜瘤中潜在的miRNA-mRNA轴,研究它们的靶向关系,并确定它们的生物学功能。方法从基因表达数据库(GEO)下载包含与NF2阴性脑膜瘤相关数据的GSE17792数据集。使用R软件中的limma包确定差异表达的mi RNA(De Mi... 详细信息

目的本文旨在确定NF2表达阴性脑膜瘤中潜在的miRNA-mRNA轴,研究它们的靶向关系,并确定它们的生物学功能。方法从基因表达数据库(GEO)下载包含与NF2阴性脑膜瘤相关数据的GSE17792数据集。使用R软件中的limma包确定差异表达的mi RNA(De MiRNAs)。应用miRWalk 2.0数据库获取De MiRNAs的靶基因。利用相互作用基因检索工具(STRING)数据库构建蛋白质相互作用(PPI)网络,并通过Cytoscape软件确定核心基因。对筛选出的miRNA进一步验证其表达和生物学作用。结果在NF2阴性脑膜瘤肿瘤样本与蛛网膜组织对照组比较中发现了86个差异mi RNA,其中包括52个上调的mi RNAs和34个下调的miRNAs。在这些差异miRNA中鉴定出与274个靶基因相关的14个mi RNAs,并基于这些数据构建miRNA-靶基因网络。通过cyto Hubba分析显示,在PPI网络中有两个mi RNAs(hsa-miR-650和hsa-miR-623)位于前20个关键核心基因之中。进一步的定量逆转录PCR(q RT-PCR)实验证实,相对于正常脑组织,hsa-miR-650在NF2阴性脑膜瘤中的表达显著增高。下调hsa-miR-650抑制了NF2阴性脑膜瘤细胞的增殖并诱导细胞凋亡。最后,确定RAC1是hsa-miR-650的靶基因。结论Hsa-miR-650作为肿瘤促进剂,可能作为治疗NF2阴性脑膜瘤患者的治疗靶点。

关键词： 2型神经纤维瘤病(NF2) 脑膜瘤 hsa-miR-650 RAC1 生物信息学

二氢嘧啶脱氢酶在抑郁小鼠脑胶质瘤中的表达及其在胶质瘤恶性进展中的作用

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中华神经外科杂志 2024年第5期40卷 505-511页

作者：李雪静杨静尘刘幸李桂林首都医科大学北京市神经外科研究所北京100070

目的探讨二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)在抑郁状态小鼠脑胶质瘤中的表达及其在脑胶质瘤恶性进展中的作用。方法采用慢性社会挫败应激实验(由10只14周龄CD-1小鼠轮流攻击C57BL/6J小鼠10 d)构建C57BL/6J小鼠(6周龄)抑郁模型(抑郁组,n=5),采用社会... 详细信息

目的探讨二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)在抑郁状态小鼠脑胶质瘤中的表达及其在脑胶质瘤恶性进展中的作用。方法采用慢性社会挫败应激实验(由10只14周龄CD-1小鼠轮流攻击C57BL/6J小鼠10 d)构建C57BL/6J小鼠(6周龄)抑郁模型(抑郁组,n=5),采用社会交互实验、糖水偏好实验和悬尾实验评价抑郁组与对照组(n=5)C57BL/6J小鼠,判断抑郁模型是否构建成功。采用立体定向技术将GL-261鼠源性胶质瘤细胞注射于两组小鼠尾状核头(各组n=5),构建脑胶质瘤原位模型,并通过7.0 T MRI观察肿瘤原位生长情况。通过RNA测序检测两组小鼠肿瘤的差异表达基因,将表达上调的差异基因匹配至中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA)(325例)和癌症基因组图谱(TCGA)(699例)数据库中,通过比较其在高级别胶质母细胞瘤与低级别脑胶质瘤中的表达差异确定目标基因。采用免疫组织化学染色法验证目标基因在小鼠脑胶质瘤组织中的表达情况。通过转染siRNA分别敲低LN229和HG9细胞株中目标基因的表达;根据转染的siRNA定义为敲低#1、#2、#3组及其对照组,并采用蛋白质免疫印迹实验检测各组目标基因的表达量。在LN229和HG9细胞株中应用CCK-8增殖实验、Transwell侵袭实验和划痕修复实验分别验证敲低目标基因对胶质瘤细胞增殖、侵袭和迁移能力的影响(n=3)。结果行为学实验结果显示,与无CD-1小鼠时比较,有CD-1小鼠时抑郁组小鼠在角落区域的停留时间延长,抑郁组较对照组糖水摄入比率下降、悬尾体位时静止时间延长(均P<0.05),提示抑郁模型构建成功。种瘤后第20天的头颅MRI显示抑郁组脑胶质瘤体积[(292.41±8.88)cm^(3)]较对照组[(223.22±41.44)cm^(3)]明显增大(t=2.79,P=0.026)。两组鼠脑组织转录组测序结果显示,1528个差异表达的基因中DPYD(差异倍数为14.51,P=0.012)等670个基因表达上调;经生物信息学分析,将DPYD作为目标基因。免疫组织化学染色结果显示,DPYD蛋白在抑郁组小鼠肿瘤中的阳性表达率高于对照组(t=4.44,P=0.016)。在LN229和HG9细胞株中,与对照组比较,DPYD敲低#1、#2、#3组的DPYD表达量均下降(均P<0.001),其中敲低#1组最为显著。在LN229和HG9细胞株中,与对照组相比,敲低#1组的划痕修复率均下降、60 h时的吸光度值均较低、穿膜细胞数量均减少(均P<0.05)。结论脑胶质瘤进展可能与抑郁情绪相关,抑郁状态下DPYD的表达增高,敲低DPYD可显著降低胶质瘤细胞的侵袭、增殖和迁移能力。

关键词：神经胶质瘤模型,动物抑郁小鼠二氢嘧啶脱氢酶

脑膜瘤切除术患者术后脑白质微结构变化与术后早期认知功能的相关性分析

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中华医学杂志 2024年第5期104卷 357-364页

作者：冯慧茹魏宇魁林庆堂刘扬卢洁王天龙首都医科大学宣武医院麻醉手术科北京100053 首都医科大学宣武医院神经外科北京100053 首都医科大学宣武医院放射与核医学科北京100053

目的分析脑膜瘤切除术患者手术前后脑白质微结构变化与术后早期认知功能的相关性。方法前瞻性纳入2022年4月至2023年4月在首都医科大学宣武医院行首次脑膜瘤切除术的17例患者为观察组,男5例,女12例,年龄(56.4±7.3)岁。另纳入同期15例... 详细信息

目的分析脑膜瘤切除术患者手术前后脑白质微结构变化与术后早期认知功能的相关性。方法前瞻性纳入2022年4月至2023年4月在首都医科大学宣武医院行首次脑膜瘤切除术的17例患者为观察组,男5例,女12例,年龄(56.4±7.3)岁。另纳入同期15例年龄和教育相匹配的脑肿瘤患者为对照组,男5例,女10例,年龄(55.2±8.0)岁。观察组患者分别在术前1 d、术后1 d、术后3~4 d内进行神经心理学测试(neuropsychological tests,NST),主要包括听觉词语学习测验-华山版(AVLT-H)、蒙特利尔认知评估基本量表(MoCA-B)、画钟测验(CDT-30)、形状连线测验B(STT-B)及动物语言流畅性测试(AFT);并在术前1 d及术后3~4 d进行MRI扫描,采集弥散张量成像(DTI)图像。对照组患者在入院后1、3、6 d进行相同的NST评估,以校正重复NST的学习效应。采用基于纤维束的空间统计分析(TBSS)技术评估手术后全脑脑白质微结构的组水平变化,包括各向异性指数(FA)、平均弥散系数(MD)、轴向弥散系数(AD)和径向弥散系数(RD)的变化,然后将差异有统计学意义的DTI指标与认知功能进行相关性分析。结果校正学习效应后,观察组患者手术后AVLT-H(R)、MoCA-B及CDT-30评分下降,STT-B评估时间延长,围手术期差值分别为-0.78(95%CI:-3.28~-0.28)分、-2.22(95%CI:-4.22~-0.72)分、-2.74(95%CI:-5.29~-0.19)分、61.49(95%CI:5.71~117.27)s,差异均有统计学意义(均P<0.05)。基于DTI数据的TBSS组水平分析提示脑膜瘤患者麻醉手术后右侧小脑上脚、左侧内囊后肢及胼胝体膝部FA降低,左侧前放射冠RD升高,差异均有统计学意义(均P_(FWE)<0.05)。线性相关分析发现胼胝体膝部和右侧小脑上脚的围手术期FA降低值与校正学习效应后的AVLT-H(L)的围手术期下降值呈正相关(r=0.72,0.52,均P_(FWE)<0.05)。结论脑膜瘤切除术患者存在术后认知功能下降的风险,基于DTI数据的胼胝体膝部和右侧小脑上脚的围手术期FA降低值与校正学习效应后的AVLT-H(L)的围手术期下降值呈正相关。

关键词：脑膜瘤麻醉脑膜瘤切除术弥散张量成像脑白质术后认知功能随访研究

药物难治性癫痫患者杏仁核电刺激的功能反应及其在致痫灶定位中的作用

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中华神经外科杂志 2024年第2期40卷 126-131页

作者：高颖周晓霞张晓华遇涛首都医科大学宣武医院功能神经外科北京功能神经外科研究所北京100053

目的通过分析药物难治性癫痫患者杏仁核电刺激后产生的症状,探讨杏仁核的生理学功能及其在致痫灶定位中的作用.方法回顾性分析2017年1月至2023年4月于首都医科大学宣武医院功能神经外科行杏仁核立体脑电图(SEEG)电极置入的49例药物难... 详细信息

目的通过分析药物难治性癫痫患者杏仁核电刺激后产生的症状,探讨杏仁核的生理学功能及其在致痫灶定位中的作用.方法回顾性分析2017年1月至2023年4月于首都医科大学宣武医院功能神经外科行杏仁核立体脑电图(SEEG)电极置入的49例药物难治性癫痫患者的电刺激相关资料.按照受试者报告和临床观察分类统计电刺激杏仁核产生的临床症状,对刺激出先兆症状患者的致痫区进行统计分析.结果 49例患者中,杏仁核内置入电极55根,杏仁核内的触点192个.电刺激后44例患者产生174例次临床症状,其中情绪反应40例次(23.0%)、植物神经症状52例次(29.9%)、躯体感觉症状33例次(19.0%)、头部感觉症状32例次(18.4%)、视觉症状10例次(5.7%)、嗅觉症状3例次(1.7%)、运动症状4例次(2.3%).44例患者的174例次临床症状中,22例(50.0%)患者的82例次(47.1%)临床症状为先兆症状.82例次的先兆症状中,39例次(47.6%,9例)的发作起始区为杏仁核和海马,9例次(11.0%,1例)为杏仁核,17例次(20.7%,7例)为海马,13例次(15.9%,3例)为额叶,4例次(4.9%,2例)为岛叶.结论电刺激药物难治性癫痫患者的杏仁核可以诱发多种功能反应,部分可能为杏仁核自身激活的反应,部分可能为癫痫发作的先兆症状.提示杏仁核参与机体多项生理功能,并在癫痫发作网络中起到关键节点的作用.

关键词：耐药性癫痫杏仁核电刺激神经病学表现

胶质瘤-巨噬融合细胞的巨噬细胞极化特征及其对胶质瘤细胞增殖和侵袭能力影响的实验研究

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中华神经外科杂志 2024年第5期40卷 512-518页

作者：胡跃东王佩文张梦梦周贤喆刘福生米蕊芳首都医科大学北京市神经外科研究所北京100070 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心北京100070

目的通过建立胶质瘤细胞与巨噬细胞的融合细胞模型,探究胶质瘤-巨噬融合细胞的巨噬细胞极化特征及其对胶质瘤细胞增殖、侵袭能力的影响。方法应用小鼠来源的胶质瘤细胞GL261和巨噬细胞RAW264.7构建并筛选GL261xRAW264.7融合细胞。分别培... 详细信息

目的通过建立胶质瘤细胞与巨噬细胞的融合细胞模型,探究胶质瘤-巨噬融合细胞的巨噬细胞极化特征及其对胶质瘤细胞增殖、侵袭能力的影响。方法应用小鼠来源的胶质瘤细胞GL261和巨噬细胞RAW264.7构建并筛选GL261xRAW264.7融合细胞。分别培养GL261、RAW264.7、GL261xRAW264.7融合细胞,收集细胞上清获得相应的条件培养基(CM,即GL261-CM、RAW264.7-CM、GL261xRAW264.7-CM)。采用流式细胞术检测GL261xRAW264.7融合细胞的染色体含量及其与RAW264.7细胞的巨噬细胞标志物CD86、CD206的表达量;通过CCK-8、Transwell或划痕实验评估GL261xRAW264.7融合细胞与亲代细胞(即GL261、RAW264.7细胞)增殖、迁移能力的差异,以及GL261xRAW264.7-CM与亲代细胞CM培养的GL261细胞增殖、迁移、侵袭能力的差异;通过免疫磁珠-流式细胞术检测RAW264.7与RAW264.7xGL261融合细胞分泌巨噬细胞M1型细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6和IL-23及M2型细胞因子IL-10、转化生长因子β1(TGF-β)的差异。结果成功构建了GL261xRAW264.7融合细胞,且经流式细胞术证实GL261xRAW264.7融合细胞的染色体含量明显增加(G_(1)和G_(2)/M峰均较亲代细胞右移)。CCK-8增殖实验结果显示,GL261xRAW264.7融合细胞的增殖能力较GL261细胞强,但较RAW264.7细胞弱,差异均有统计学意义(均P0.05]。免疫磁珠-流式细胞术检测结果显示,GL261xRAW264.7融合细胞与RAW264.7相比,IL-10、TGF-β表达增多,TNF-α、IL-1β减少,差异均有统计学意义(均P0.05)。CCK-8、Transwell及划痕实验均显示,GL261xRAW264.7-CM较亲代细胞CM培养的GL261细胞增殖、迁移和侵袭能力均增强,差异均有统计学意义(均P<0.01)。结论体外构建的GL261xRAW264.7融合细胞具有M2型巨噬细胞的免疫特征,且可促进胶质瘤细胞的增殖、迁移及侵袭能力。

关键词：神经胶质瘤细胞融合细胞增殖肿瘤相关巨噬细胞细胞侵袭

胶质母细胞瘤脂肪酸合酶调控巨噬细胞M1极化影响细胞迁移和侵袭能力的实验研究

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中华神经外科杂志 2024年第3期40卷 283-290页

作者：张文欣季佳宇周贤喆王佳琳袁桂强张梦梦张俊文刘福生金贵善首都医科大学北京市神经外科研究所北京100070 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心北京100070

目的探究胶质母细胞瘤(GBM)细胞中脂肪酸合酶(FASN)表达对巨噬细胞U937极化状态的影响.方法采用慢病毒转染GBM细胞(U87和LN229)构建稳定干扰FASN的细胞株,获得干扰RNA对照组(sh-con,即U87sh-con组、LN229sh-con组)和敲低FASN实验组(sh... 详细信息

目的探究胶质母细胞瘤(GBM)细胞中脂肪酸合酶(FASN)表达对巨噬细胞U937极化状态的影响.方法采用慢病毒转染GBM细胞(U87和LN229)构建稳定干扰FASN的细胞株,获得干扰RNA对照组(sh-con,即U87sh-con组、LN229sh-con组)和敲低FASN实验组(sh-FASN,即U87sh-FASN组、LN229sh-FASN组),收集以上4组的细胞上清液(GBM细胞条件培养基)后分别与经佛波酯(PMA)诱导分化后的U937巨噬细胞共培养(共培养后的细胞上清为巨噬细胞条件培养基),再分别将4组巨噬细胞条件培养基与GBM细胞(U251)进行共培养.通过蛋白质免疫印迹法(WB)和(或)细胞免疫荧光(IF)实验检测 U87sh-con、U87sh-FASN、LN229sh-con、LN229sh-FASN 4 组细胞中FASN蛋白的表达情况及GBM条件培养基与U937细胞共培养后环氧合酶2(COX-2)、精氨酸酶1(ARG1)蛋白的表达情况;通过CCK-8实验检测敲低FASN后U87和LN229细胞的增殖情况;通过实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)实验检测4组GBM条件培养基与U937细胞共培养后成熟巨噬细胞标志物CD68,巨噬细胞M1表型标志物CD11c、COX-2及M2表型标志物白细胞介素10(IL-10)、ARG1的表达情况;通过Transwell小室实验检测4组巨噬细胞条件培养基对U251细胞迁移、侵袭能力的影响.统计学以P0.05).qRT-PCR结果显示,与U937细胞相比,经诱导分化后的U937细胞及其分别与4组GBM细胞条件培养基共培养后的细胞中CD68的相对表达量均增加(均P0.05);WB结果显示,与对应细胞的sh-con组相比,U87、LN229细胞sh-FASN组COX-2蛋白表达均升高(均P0.05).Transwell小室迁移、侵袭实验结果均显示,与对应细胞的sh-con组比较,U87、LN229细胞sh-FASN的巨噬细胞条件培养基与U251细胞共培养后的穿膜细胞数均减少(均P<0.05).结论 GBM细胞FASN表达下调可促进巨噬细胞M1极化,进而抑制GBM细胞的迁移和侵袭能力.

关键词：胶质母细胞瘤脂肪酸合酶巨噬细胞 M1极化细胞迁移细胞侵袭

极光激酶A抑制剂对胶质母细胞瘤细胞增殖和B7-H3蛋白表达影响的实验研究

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中华神经外科杂志 2024年第4期40卷 406-413页

作者：刘金秋蒲焯楠邓宇轩吕一帆张绍东郝淑煜季楠万虹冯洁首都医科大学北京市神经外科研究所北京100070 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心北京100070

目的探讨极光激酶A(AURKA)抑制剂对胶质母细胞瘤(GBM)的细胞增殖和免疫检查点B7-H3表达的影响。方法基于中国胶质瘤基因组图谱(CGGA)计划数据库(共325例患者),分析AURKA mRNA的表达水平与肿瘤的病理学类型、世界卫生组织(WHO)级别、原/... 详细信息

目的探讨极光激酶A(AURKA)抑制剂对胶质母细胞瘤(GBM)的细胞增殖和免疫检查点B7-H3表达的影响。方法基于中国胶质瘤基因组图谱(CGGA)计划数据库(共325例患者),分析AURKA mRNA的表达水平与肿瘤的病理学类型、世界卫生组织(WHO)级别、原/复发状态、患者的生存期、O°-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)甲基化、异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变及染色体1p19q共缺失的相关性。比较AURKA mRNA在不同病理学类型、不同WHO级别,以及原发与复发性脑胶质瘤中表达的差异。绘制Kaplan-Meier生存曲线以比较不同AURKA mRNA表达水平的脑胶质瘤患者生存期差异。通过单因素和多因素Cox回归模型分析探讨AURKAmRNA表达水平、IDH突变、染色体1p19q共缺失、发病年龄、放疗、化疗、WHO级别及原/复发状态对脑胶质瘤患者生存期的影响。绘制受试者工作特征(ROC)曲线并计算曲线下面积(AUC),以确定AURKA mRNA表达水平对脑胶质瘤患者生存期的预测价值。收集首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心接受手术治疗患者的脑胶质瘤组织样本,其中低级别胶质瘤(LGG)4例,CBM4例;通过蛋白质免疫印迹(WB)法检测AURKA在肿瘤组织样本中的表达情况。采用AURKA抑制剂alisertib处理人CBM细胞株U87-MG,将其分为对照组(以DMSO处理)和alisertib处理组(以5μmol/Lalisertib处理)。采用CCK-8法和结晶紫染色方法分别检测alisertib对细胞活性和克隆形成的影响。采用WB法检测alisertib对AURKA、磷酸化AURKA和B7-H3蛋白表达的影响。应用流式细胞术检测alisertib对GBM细胞膜蛋白B7-H3表达的影响。结果CGGA计划数据库分析结果表明,AURKA mRNA在CBM中的表达水平高于星形胶质细胞瘤和少突胶质细胞瘤(均P<0.001);在WHO2、3及4级胶质瘤组间,AURKA mRNA的表达水平随WHO级别的升高而增加(P<0.001);AURKA mRNA在复发性胶质瘤中的表达水平高于原发性胶质瘤(t=4.50,P<0.001)。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示,AURKA mRNA高表达组的患者比低表达组生存期短(均P<0.05)。单因素Cox回归分析结果显示,AURKA mRNA的表达水平、IDH突变、染色体1p19q共缺失、发病年龄、放疗、化疗、WHO级别及原/复发状态均为脑胶质瘤患者生存期的影响因素(均P<0.05);多因素Cox回归模型分析结果显示,AURKA mRNA高表达、复发状态、WHO高级别、发病年龄偏高、未接受化疗及无染色体1p19q共缺失均为脑胶质瘤患者生存期的独立危险因素(均P<0.05)。ROC曲线分析显示,AURKA mRNA表达水平预测脑胶质瘤患者1年、3年和5年生存期的AUC(95%CI)分别为0.78(0.72~0.83)、0.85(0.80~0.89)、0.84(0.79~0.89)。临床样本的WB结果显示,人GBM组织中AURKA蛋白的表达水平高于LGG(t=2.62,P=0.040)。CCK-8实验结果显示,alisertib处理24、48、72h后均显著抑制了U87-MG细胞的活性(均P<0.05)。克隆形成实验结果显示,alisertib明显抑制了U87-MG细胞的克隆形成(t=9.30,P<0.001)。WB实验结果表明,alisertib处理组的磷酸化AURKA表达水平明显低于对照组(t=10.98,P<0.001),而B7-H3蛋白表达水平高于对照组(t=7.55,P=0.002)。流式细胞术检测结果显示,与对照组比较,alisertib处理组膜蛋白B7-H3的表达水平升高(t=20.04,P<0.001)。结论AURKA抑制剂alisertib可能能够抑制GBM的细胞增殖,并增强免疫检查点B7-H3的表达。

关键词：胶质母细胞瘤细胞增殖极光激酶A 免疫检查点 B7-H3蛋白

反复性轻型颅脑损伤后认知功能障碍小鼠模型的建立及其颅内早期病理改变

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中华神经外科杂志 2024年第6期40卷 611-617页

作者：卢盛华高国一徐晓健葛芊芊杨梦石牛非庄园刘佰运田润发首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心北京100070 首都医科大学北京市神经外科研究所北京100070

目的构建反复性轻型颅脑损伤(rmTBI)后认知功能障碍小鼠模型,探讨其颅内早期病理改变.方法将45只C57BL/6小鼠随机分为健康对照组(n=15,简称对照组)与rmTBI建模组(n=30,简称rmTBI组).rmTBI组使用悬重式闭合性颅脑打击装置每日打击1次,连... 详细信息

目的构建反复性轻型颅脑损伤(rmTBI)后认知功能障碍小鼠模型,探讨其颅内早期病理改变.方法将45只C57BL/6小鼠随机分为健康对照组(n=15,简称对照组)与rmTBI建模组(n=30,简称rmTBI组).rmTBI组使用悬重式闭合性颅脑打击装置每日打击1次,连续7 d.建模后3、30 d进行头颅磁共振波谱扫描(n=6).建模后30 d采用转棒和Morris水迷宫实验评价两组小鼠的运动协调能力及认知功能.采用透射电子显微镜分析建模3 d rmTBI组(n=3)、建模30 d rmTBI组(n=3)和对照组(n=3)小鼠内侧前额叶及海马CA2区域轴索外径、髓鞘厚度,并计算G-ratio[轴索外径/(轴索外径-2×髓鞘厚度)].应用Spearman相关性检验分析轴索外径与髓鞘厚度的相关性.结果磁共振波谱结果显示,与对照组比较,rmTBI组建模3、30 d的皮质N-乙酰天冬氨酸/肌酸(NAA/Cr)值和海马NAA/Cr值的差异均无统计学意义(均P>0.05).转棒实验和Morris水迷宫实验结果显示,与对照组比较,rmTBI组小鼠的运动协调和认知功能均下降(均P神经轴索外径的差异无统计学意义(H=2.11,P=0.347);三组间髓鞘厚度的差异具有统计学意义(H=-2.52,P=0.035),其中建模30 d rmTBI组的髓鞘厚度小于对照组[M(Q1,Q3)分别为0.11(0.09,0.13)μm、0.12(0.11,0.14)μm].在海马CA2区域,建模3 d和30 d rmTBI组均可观察到髓鞘板层结构中存在空泡样改变,同时存在包绕轴索和髓鞘剥离现象;三组间轴索外径及髓鞘厚度的差异均具有统计学意义(均P<0.05),其中建模30 d rmTBI组的轴索外径小于建模3 d rmTBI组[0.67(0.59,0.84)μm对比0.82(0.72,0.99)μm],建模3 d rmTBI组的髓鞘厚度[0.12(0.11,0.14)μm]大于对照组[0.11(0.09,0.12)µm]和建模30 d rmTBI组[0.08(0.06,0.11)μm].与对照组比较,建模3 d和30 d rmTBI组小鼠海马CA2区域G-ratio的差异具有统计学意义(Z=4.25,P<0.001),其中建模30 d rmTBI组最高;而三组间内侧前额叶区域的差异无统计学意义(Z=1.55,P=0.267).相关性分析结果显示,对照组、建模3 d和30 d rmTBI组小鼠内侧前额叶和海马CA2区域的轴索外径与髓鞘厚度均呈正相关(均P<0.05),其中对照组内侧前额叶区域的相关性最强(R=0.66),建模3 d rmTBI组小鼠海马CA2区域的相关性最小(R=0.33).结论rmTBI小鼠伤后30 d运动协调能力和认知功能均明显下降,动物模型病理结果提示其内侧前额叶存在少量髓鞘的损伤,但轴索结构相对完好,而海马CA2区域轴索-髓鞘结构不稳定,有脱髓鞘和髓鞘新生表现,可能与上述功能障碍存在因果关系.

关键词：颅脑损伤认知功能障碍病理过程疾病模型,动物小鼠髓鞘