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副突变及其表观遗传机制的研究进展

生理科学进展 2016年第1期47卷 7-13页

作者：程杉王晓荣丁卫首都医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系北京100069

经典遗传学的研究方法为许多遗传性疾病和遗传相关性疾病的预防、诊断和治疗提供了在分子水平上的直接线索,然而人类疾病的遗传表现始终存在着经典遗传学法则所不能解释的现象。副突变(paramutation)是上世纪50年代首次在玉米中发现的... 详细信息

经典遗传学的研究方法为许多遗传性疾病和遗传相关性疾病的预防、诊断和治疗提供了在分子水平上的直接线索,然而人类疾病的遗传表现始终存在着经典遗传学法则所不能解释的现象。副突变(paramutation)是上世纪50年代首次在玉米中发现的一种非孟氏遗传模式,其传递的等位基因不存在核苷酸序列的差异,提示了表观遗传机制可能参与了基因表达和表型的可遗传变化。近期的研究发现关于副突变现象的解释可能涉及一种新的表观遗传学调控机制,即由RNA(特别是非编码RNA)引发的基因组改变参与了副突变的发生和维持。其中DNA甲基转移酶II所介导的RNA甲基化发挥了极其重要的作用。对副突变及其机制的研究不仅能够深化人类对遗传和生命本质的认识,还有助于开拓在生物工程和疾病诊疗等应用领域的新思路。本文综述了副突变的分子机制和研究进展,并且探讨了副突变在疾病研究和基因治疗中的应用前景。

关键词：副突变表观遗传学非孟氏遗传重复序列 DNA甲基转移酶

DNA表观遗传修饰的研究进展-基因组的第六碱基

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生理科学进展 2012年第3期43卷 164-170页

作者：邢天禹丁卫首都医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系北京100069

近期的研究发现,哺乳动物细胞的正常DNA中普遍存在一类新的碱基组成成分,即5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethyl cytosine,5-hmC)。这种刚刚开始被人们深入认识的碱基修饰形式,被称作是基因组的第六碱基。本文主要介绍关于5-hmC的形成机制... 详细信息

近期的研究发现,哺乳动物细胞的正常DNA中普遍存在一类新的碱基组成成分,即5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethyl cytosine,5-hmC)。这种刚刚开始被人们深入认识的碱基修饰形式,被称作是基因组的第六碱基。本文主要介绍关于5-hmC的形成机制、组织特异性分布、在细胞分化和表达调控等生理过程中的作用,以及作为表观遗传标志物与肿瘤等疾病的关系方面的研究进展。此外,我们对现阶段关于甲基化及羟甲基胞嘧啶的检测方法在基因组学研究中的进展进行了归纳和总结。

关键词：羟甲基胞嘧啶表观遗传学生物标志物基因表达调控细胞分化

成果导向理念下创新融合项目式团队学习的医学分子生物学课程思政教学模式探索

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第11期40卷 1636-1648页

作者：王雅梅孔璐张静周妍卢雅彬牛静秦琼首都医科大学基础医学院生物化学与分子生物学学系北京100069

结合专业课特点全面推进课程思政建设,提升课程思政教育的实效性,是新时期高等教育改革的重点。分子生物学作为高等院校医学专业学生重要的基础课程,与基础医学各学科和临床医学之间有着密切的联系,是一门发展迅速的前沿学科,具备作为... 详细信息

结合专业课特点全面推进课程思政建设,提升课程思政教育的实效性,是新时期高等教育改革的重点。分子生物学作为高等院校医学专业学生重要的基础课程,与基础医学各学科和临床医学之间有着密切的联系,是一门发展迅速的前沿学科,具备作为课程思政载体的天然优势。本研究以立德树人为成果导向(OBE),创新性融合基于项目的团队学习(PBGS)教学模式,应用于医学分子生物学课程思政教学中,二者的有机融合为提升课程思政教学的实效性和科学性做了有益的探索。以学生为中心,通过完善教学目标,创新教学设计,深入挖掘思政案例,引入多种教学方法、强化教学实践管理和优化评价模式,构建线上线下相结合的医学分子生物学课程思政教学体系。经过2年的教学实践,该教学模式有效提升了医学分子生物学课程的教学效果,实践组学生的学习成绩有明显提高,师生评价优秀。课前及课后的调查问卷结果显示,80%~90%的学生认为通过学习拓展了视野,增长了学识,50%~70%的学生认为提升了学习能力和创新意识,坚定了医学专业学习的自信。通过强化学生科研创新能力的培养,指导学生参加学科竞赛获多项国家级奖。证明该教学模式拓展了课程思政教育的广度和深度,将科学精神、创新能力、道德修养、人文素质的培育贯穿在教学过程中,为培养德才兼备和高素质的医学人才提供了经验。

关键词：成果导向理念融合基于项目的团队学习教学模式医学分子生物学课程思政

PLC-β3与syntrophin蛋白的相互作用

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基础医学与临床 2010年第7期30卷 708-713页

作者：黄艳熊英刘华孙超渊李洋贺俊崎首都医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系北京100069

目的探索并鉴定PLC-β3与PDZ蛋白syntrophin的相互作用,为进一步研究PLC-β3在神经系统信号传导通路中的作用提供线索。方法制备GST-PLC-β3-CT融合蛋白,利用GST pull down的方法,检测PLC-β3-CT与β2-syntrophin和γ2-syntrophin的PDZ... 详细信息

目的探索并鉴定PLC-β3与PDZ蛋白syntrophin的相互作用,为进一步研究PLC-β3在神经系统信号传导通路中的作用提供线索。方法制备GST-PLC-β3-CT融合蛋白,利用GST pull down的方法,检测PLC-β3-CT与β2-syntrophin和γ2-syntrophin的PDZ结构域的相互作用。结果构建重组质粒pGEX-PLC-β3-CT,在大肠杆菌BL21中成功表达融合蛋白后,利用GST pull down的方法证实了PLC-β3-CT可以与β2-syntrophin而不是γ2-syntrophin的PDZ结构域相互作用。结论 PLC-β3与β2-syntrophin相互作用,为研究完整的PLC-β3与β2-syntrophin的相互作用以及这种相互作用在神经系统信号网络中的功能提供了线索。

关键词： PLC-β3 syntrophin 蛋白相互作用

Notch家族4个蛋白质对人胰腺癌细胞HPAC中YY1和EGFR表达的影响

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中国生物化学与分子生物学报 2015年第6期31卷 599-607页

作者：陈佳李炳秋张玉祥首都医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系北京100069

Notch信号通路是肿瘤形成过程中一种重要的信号通路,其中心分子为Notch受体.Notch受体为细胞膜上的单次跨膜蛋白,介导细胞间信号转导,哺乳动物细胞内包括Notch1、Notch2、Notch3和Notch4的4个成员.Notch家族4个蛋白质在结构和功能上存... 详细信息

Notch信号通路是肿瘤形成过程中一种重要的信号通路,其中心分子为Notch受体.Notch受体为细胞膜上的单次跨膜蛋白,介导细胞间信号转导,哺乳动物细胞内包括Notch1、Notch2、Notch3和Notch4的4个成员.Notch家族4个蛋白质在结构和功能上存在差异.前期研究显示,Notch1信号通路与转录因子YY1(YING-YANG 1)、表皮生长因子受体(EGFR)间存在调控作用.本研究在人胰腺癌细胞HPAC中,采用RNA干扰技术,分别降低细胞中Notch家族4个蛋白质的表达,检测YY1和EGFR在m RNA和蛋白质水平上的表达;并构建相应的激活形式的Notch受体——Notch胞内结构域(Notch intracellular domain,NICD)真核表达质粒,在HPAC细胞中分别过表达4种NICD,检测其对YY1和EGFR表达水平的影响.结果显示,降低细胞中Notch1或Notch3的表达,均使HPAC细胞中EGFR m RNA和蛋白质水平升高(P0.05).分别降低4个Notch的表达,对YY1的蛋白质和m RNA表达水平均没有改变(P>0.05).在HPAC细胞中过表达N1ICD和N3ICD后,YY1和EGFR的蛋白质水平降低(P0.05).分别过表达4种NICD均没有改变YY1和EGFR的m RNA表达水平(P>0.05).初步得出结论是,在HPAC细胞中,Notch信号通路经Notch1和Notch3影响EGFR的表达.Notch1和Notch3对EGFR的表达可能具有负调控作用.在Notch1和Notch3过度激活时,这种调控作用通过YY1介导.本文可为深入研究Notch信号通路对胰腺癌发生发展的作用机制提供有意义的参考.

关键词：胰腺癌 Notch信号通路 Notch胞内结构域 YY1(YING-YANG1) 表皮生长因子受体

干扰小RNA序列非依赖性地影响胰腺癌细胞的基因表达

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中国生物化学与分子生物学报 2018年第5期34卷 530-539页

作者：宋珏魏超张玉祥首都医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系北京100069

干扰小RNA(small interference RNA,siRNA)是基因敲减的常用工具,广泛用于基因沉默技术和基因功能研究,在临床疾病治疗等方面也有潜在的应用。一般认为,达到一定长度(比如大于27 bp)的双链RNA可以诱导干扰素反应,降低相关基因的表达。目... 详细信息

干扰小RNA(small interference RNA,siRNA)是基因敲减的常用工具,广泛用于基因沉默技术和基因功能研究,在临床疾病治疗等方面也有潜在的应用。一般认为,达到一定长度(比如大于27 bp)的双链RNA可以诱导干扰素反应,降低相关基因的表达。目前,siRNA对基因表达的非特异性作用尚不完全清楚。为研究siRNA干扰的非特异基因表达,本研究以胰腺癌细胞HPAC和Bx PC3为模型,采用高通量测序技术对6种不同干扰小RNA处理及未作处理的HPAC和Bx PC3细胞进行转录组测序分析,筛选出干扰小RNA处理后表达量共同下调的基因进行研究。通过生物信息学方法对表达下调基因的功能进行研究,并利用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)技术对部分下调基因进行验证。结果表明,短片段双链小RNA能够显著改变细胞的基因表达,而这些基因表达谱的变化是有规律的,特定功能的基因优先发生变化。在表达下调的基因中,某些特定类型的基因变化非常显著,包括氨基酸代谢相关基因、Hedgehog信号途径基因和多巴胺受体D5基因等。这些结果表明,在使用siRNA时需要考虑其序列非依赖性地基因表达调控作用。

关键词：干扰小RNA 非特异性作用转录组测序技术基因表达

m^(6)A甲基化修饰及功能相关蛋白质在肝癌免疫和靶向治疗耐药中的作用

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第11期40卷 1513-1521页

作者：张乐杰秦琼首都医科大学北京100069 首都医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系北京100069

原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球发病率和死亡率居高不下的恶性肿瘤之一,其患者通常因为耐药性产生而不能从新兴的免疫、靶向治疗中持续受益。研究表明,目前常用的单一生物标志物,例如甲胎蛋白、肿瘤突变负荷(tumor mut... 详细信息

原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球发病率和死亡率居高不下的恶性肿瘤之一,其患者通常因为耐药性产生而不能从新兴的免疫、靶向治疗中持续受益。研究表明,目前常用的单一生物标志物,例如甲胎蛋白、肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)和程序性死亡受体-1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡配体-1(programmed death ligand 1,PD-L1)等缺乏指示HCC免疫、靶向治疗效果的效力。为了进一步优化临床决策,寻找能够准确预测HCC免疫、靶向治疗疗效的生物标志物尤为重要。最近研究表明,N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m^(6)A)作为真核生物最普遍的RNA修饰方式之一,在HCC免疫治疗和靶向治疗耐药性产生过程中发挥重要作用。本文总结了m^(6)A修饰参与HCC免疫治疗、靶向治疗耐药的机制及相关研究进展,并且阐述了m^(6)A修饰相关特征作为潜在生物标志物,对这两种新兴治疗方法疗效的预测作用,从m^(6)A修饰的角度提出改善HCC治疗效果及预测疗效的潜在方案,以期为临床治疗及有效决策提供新思路。

关键词： m^(6)A修饰肝癌免疫治疗靶向治疗耐药

Rab5在胰腺癌细胞BxPC3中对Notch1活性的调节

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基础医学与临床 2008年第7期28卷 723-728页

作者：张娟余和芬王泽生张玉祥首都医科大学基础医学院生物化学和分子生物学系北京100069

目的本研究拟阐明内吞调节蛋白Rab5在Notch活化中的作用。方法用RNA干扰的方法抑制BxPC3细胞中Rab5蛋白的表达,用Western blot测定Notch1活性型Notch ICD的表达。用Wortmannin和LY294002抑制PI3激酶的活性,观察Notch活性的变化。结果抑... 详细信息

目的本研究拟阐明内吞调节蛋白Rab5在Notch活化中的作用。方法用RNA干扰的方法抑制BxPC3细胞中Rab5蛋白的表达,用Western blot测定Notch1活性型Notch ICD的表达。用Wortmannin和LY294002抑制PI3激酶的活性,观察Notch活性的变化。结果抑制Rab5蛋白的表达,或者抑制PI3激酶的活性后,Notch1的活性型Notch ICD的表达量均显著下降,同时BxPC3细胞的生长受到抑制。结论在胰腺癌细胞BxPC3中内吞调节蛋白质Rab5和PI3激酶在Notch活化中起着关键的作用,提示Notch的活化依赖于内吞。

关键词：胰腺癌 BxPC3 Notch1 Rab5 Wortmannin LY294002 内吞

高压氧对短暂前脑缺血小鼠海马脑红蛋白表达的影响

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解剖学报 2007年第3期38卷 286-290页

作者：陈秀莲陈瑞于培兰孙林古同男周秀艳首都医科大学基础医学院生化与分子生物学系首都医科大学燕京医学院生物化学教研室北京101300

目的观察小鼠脑缺血再灌注以及高压氧治疗后海马脑红蛋白表达的变化,探讨高压氧对脑红蛋白表达的影响及其意义。方法雌性C57BL/6N小鼠随机分为假手术对照组、缺血再灌注48h组(48h I/R组)及缺血再灌注48h加高压氧治疗组(48h HBO组)。对... 详细信息

目的观察小鼠脑缺血再灌注以及高压氧治疗后海马脑红蛋白表达的变化,探讨高压氧对脑红蛋白表达的影响及其意义。方法雌性C57BL/6N小鼠随机分为假手术对照组、缺血再灌注48h组(48h I/R组)及缺血再灌注48h加高压氧治疗组(48h HBO组)。对各组小鼠脑组织神经元进行HE及免疫组织化学染色、图像学分析及统计学处理。结果48h I/R组及48h HBO组的脑红蛋白表达均高于假手术组(P<0.01和P<0.001),48hHBO组吸光度高于48h I/R组(P<0.01)。结论高压氧对缺血性脑损伤有显著治疗作用,提高脑红蛋白的表达水平可能是其治疗的机制之一。

关键词：高压氧脑红蛋白脑缺血-再灌注免疫组织化学小鼠